Türkiye Ilaç ve Tibbi Cihaz Kurumu: Insan Doku ve Hücre Ürünlerinin Ruhsatlandirilmasi ve Bu Ürünlerin Üretim, Ithalat, Ihracat, Depolama ve Dagitim Faaliyetlerini Yürüten Merkezler Hakkinda Teblig (04.04.2014 t. 28962 s. R.G.)

small_sagbak-logo(14).jpg


GÜMRÜK HABER - UĞURLU GÜMRÜK MÜŞAVİRLİĞİ
İnsan Doku ve Hücre Ürünlerinin Ruhsatlandırılması ve Bu  Ürünlerin Üretim, İthalat, İhracat, Depolama ve Dağıtım  Faaliyetlerini Yürüten Merkezler Hakkında Tebliğ (04.04.2014 t.  28962 s. R.G.)

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumundan:

BİRİNCİ BÖLÜM

Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar

Amaç

MADDE 1 – (1) Bu Tebliğin amacı; insan doku ve hücrelerinin  üretimi, ithalat-ihracat ve depolama-dağıtımı ile ilgili faaliyet yapan  kuruluşların faaliyetleri ile insan doku ve hücre ürünlerinin  ruhsatlandırılmasına ilişkin usul ve esasları düzenlemektir.

Kapsam

MADDE 2 – (1) Bu Tebliğ; 1 inci madde kapsamında faaliyet yürüten,  üniversite ve eğitim-araştırma hastaneleri dahil olmak üzere, kamu ve özel  tüm kurum ve kuruluşlar ile gerçek ve tüzel kişiler tarafından açılan ve  açılacak olan genel, bölgesel ya da yerel faaliyetleri yürüten merkezleri ve  insan doku ve hücrelerinin ruhsatlandırılmasını kapsar.

(2) Bilimsel amaçlı insan kaynaklı doku ve hücre alımı ve bunlarla ilgili  çalışmalar ile kişinin kendisinden alınıp kendisine uygulama yapıldığı ve  dokunun herhangi bir işlemden geçmediği otolog uygulamalar dışında kalan tüm  doku ve hücre alımları ve uygulanabilirliği bu Tebliğ kapsamındadır.

(3) Bu Tebliğ; kornea veya nakil amaçlı insan gözü kaynaklı dokuların  üretim, ithalat-ihracat veya depolama-dağıtım faaliyetleri ile bu  faaliyetleri yürüten merkezleri kapsamaz.

Dayanak

MADDE 3 – (1) Bu Tebliğ; 11/10/2011 tarihli ve 663 sayılı Sağlık  Bakanlığı ve Bağlı Kuruluşlarının Teşkilat ve Görevleri Hakkında Kanun  Hükmünde Kararnamenin 27 nci ve 40 ıncı maddesi ile 27/10/2010 tarihli ve  27742 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan İnsan Doku ve Hücreleri ile Bunlarla  ilgili Merkezlerin Kalite ve Güvenliği Hakkında Yönetmelik hükümlerine  dayanılarak hazırlanmıştır.

Tanımlar

MADDE 4 – (1) Bu Tebliğde geçen;

a) Avital: İçerisinde yaşayan hücre ve yaşayan hücre  bileşenleri bulundurmayan doku ve doku ürünleri,

b) Bitmiş ürün: Üretim faaliyetleri yürüten doku veya hücre  merkezi tarafından kullanıma hazır hâle getirilmiş insan kaynaklı doku  veya hücre kaynaklı ürünü,

c) Biyovijilans: Advers etki ve olaylar ile birlikte doku ve  hücre kaynaklı ürünlere bağlı diğer muhtemel sorunların saptanması,  değerlendirilmesi, tanımlanması ve önlenmesi ile ilgili bilimsel  çalışmaları,

ç) Ciddi istenmeyen (advers) etki: Yönetmeliğin 4 üncü  maddesinin birinci fıkrasının (ç) bendinde tanımlı ciddi istenmeyen  (advers) etkiyi,

d) Ciddi istenmeyen (advers) olay: Yönetmeliğin 4 üncü  maddesinin birinci fıkrasının (d) bendinde tanımlı ciddi istenmeyen  (advers) olayı,

e) Donör: Yönetmeliğin 4 üncü maddesinin birinci fıkrasının  (aa) bendinde tanımlı vericiyi,

f) Geçiş ürünü: Hammaddenin son ürün hâline gelmesi esnasında  ara işlem basamaklarında oluşan ara ürünü,

g) Hammadde: Tesise, işlenmek, saklanmak ve dağıtılmak üzere  gelen doku ve hücreleri,

ğ) Karantina: Yönetmeliğin 4 üncü maddesinin birinci  fıkrasının (o) bendinde tanımlı karantinayı,

h) Kurum: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumunu,

ı) Merkez: İnsan doku ve hücrelerinin üretim veya  bankacılığının yapıldığı, bu Tebliğ kapsamında faaliyet izni verilecek  olan üretim, ithalat-ihracat ve depolama-dağıtım merkezlerini,

i) Orijinal ürün üretimi (OEM): Üreticinin, diğer üretici  merkezle yaptığı anlaşma sonucu üretilen bitmiş ürünü kendi ticari adı  ile kullanıma sunması ya da bir üretici merkezin diğer bir üretici  merkeze hammadde vererek hammaddenin tedarik edildiği üreticiye ait SUY  dosyası ile kendi markası ile üretim yaptırmasını,

j) Otolog: Yönetmeliğin 4 üncü maddesinin birinci fıkrasının  (ş) bendinde tanımlanan otolog kullanımı,

k) SUY: Yönetmeliğin 4 üncü maddesinin birinci fıkrasının (u)  bendinde tanımlanan standart uygulama yöntemini,

l) Tedarik kuruluşu: Yönetmeliğin 4 üncü maddesinin birinci  fıkrasının (v) bendinde tanımlanan tedarik kuruluşunu,

m) Uygulama merkezi: Doku ve hücre kaynaklı bitmiş ürünlerin  son kullanıcıya uygulanacağı sağlık kuruluşları ile uygulama yapma  konusunda Bakanlık tarafından izinli laboratuvar, klinik, uygulama  merkezi gibi her türlü özel merkezi,

n) Validasyon: Yönetmeliğin 4 üncü maddesinin birinci  fıkrasının (z) bendinde tanımlanan validasyonu,

o) Vital: Canlı hücrelerden oluşan ya da içerisinde yaşayan  hücre ve hücre bileşenleri bulunduran hücre, doku ve bunlardan elde  edilen ürünleri,

ö) Yönetmelik: 27/10/2010 tarihli ve 27742 sayılı Resmî  Gazete’de yayımlanan İnsan Doku ve Hücreleri ile Bunlarla İlgili  Merkezlerin Kalite ve Güvenliği Hakkında Yönetmeliği,

ifade eder.

İKİNCİ BÖLÜM

Merkezlerin Kurulması, Faaliyet İzni Başvurusu,  Başvuruda İstenen Bilgi ve Belgeler ve Faaliyet İzni Verilmesi

Merkezlerin kurulması

MADDE 5 – (1) İnsan doku ve hücrelerinin üretim, ithalat-ihracat  ve depolama-dağıtımına ilişkin faaliyetler, faaliyet izni almış merkezler  tarafından yürütülür.

(2) Merkezler; üniversite ve eğitim-araştırma hastaneleri, kamu kurum ve  kuruluşları ile gerçek kişiler ve özel hukuk tüzel kişileri tarafından bir  binanın tamamında veya bu binanın bu iş için ayrılmış bölümlerinde müstakil  olarak kurulur.

Faaliyet izni başvurusu

MADDE 6 – (1) Faaliyet izni almak isteyen gerçek veya tüzel  kişiler, merkez sorumlusu aracılığı ile 7 nci maddede belirtilen bilgi ve  belgelerle birlikte Kuruma başvuruda bulunur.

(2) Üretim, ithalat-ihracat veya depolama-dağıtım faaliyetlerinde bulunan  merkezlerin her türlü faaliyetleri Kurumca izin verilen tesislerde  gerçekleştirilir.

(3) Üretim veya ithalat-ihracat faaliyetlerinde bulunan merkezler  depolama şartlarını yerine getirmek kaydıyla ilave bir başvuru olmaksızın  depolama hakkına sahiptirler. Ancak dağıtım yapmaları durumunda yapmakta  oldukları faaliyetlerin izin belgelerinin yanı sıra dağıtıma ilişkin bu  Tebliğde belirtilen faaliyet izin belgesine de sahip olmaları zorunludur.

Faaliyet izni başvurusunda istenen bilgi ve  belgeler

MADDE 7 –(1) Üretim faaliyetinde bulunacak merkezler; faaliyet  izni belgesini almak için yurt dışından temin edilecek belgelerin aslının  sunulamaması durumunda apostilli suretinin sunulması, ayrıca yurt içinde  düzenlenen belgelerin aslının sunulamaması durumunda onaylı ‘aslı gibidir’  ibareli suretinin sunulması kaydıyla personel ve imalat yerine ilişkin  aşağıdaki ek bilgi ve belgelerle birlikte Kuruma başvurur:

a) Merkez sorumlusu;

1) Özgeçmişi,

2) Görev ve sorumlulukları kabul ettiğine dair yazı,

3) Diplomanın veya fotoğraflı çıkış belgesinin kurum onaylı  sureti,

4) Deneyim sahibi olduğunu gösteren diğer belgeler,

5) T.C. kimlik numarası beyanı,

6) Altı aydan eski olmamak üzere sağlık ve göz raporu,

7) Adli sicil kaydı bulunmadığına ilişkin yazılı beyanı,

8) 2 adet vesikalık fotoğrafı,

9) Varsa bağlı olduğu meslek odasından alacağı oda kayıt belgesi,

10) Varsa daha önce çalıştığı yerle ilişkisinin kesildiğine dair  belge.

b) Merkezde görevli diğer personel;

1) Özgeçmişi,

2) Görev ve sorumlulukları kabul ettiğine dair yazı,

3) Diplomanın veya fotoğraflı çıkış belgesinin kurum onaylı  sureti,

4) T.C. kimlik numarası beyanı,

5) Altı aydan eski olmamak üzere sağlık ve göz raporu,

6) Adli sicil kaydına ilişkin yazılı beyanı.

c) İmalat yerinin;

1) Açık adresi,

2) Varsa şehir planındaki yeri,

3) Bina ve yerleşim planları,

4) İmalat akış şemaları,

5) İmalat tesisinde yürütülen faaliyetlerle ilgili bilgiler,

6) İmalat konuları üretilecek ürün listesi,

7) Varsa ayrılmış alanlarda imal edilmesi gereken ürünler,

8) Varsa OEM üretimi yapılan ürünler.

ç) İmalat veya kalite kontrol gibi faaliyetlerle ilgili makine,  teçhizat ve aletlerin listesi,

d) Havalandırma ve su sistemleri teknik özellikleri, havalandırma  sınıflarını da gösteren kroki,

e) İş yerlerinin ruhsatlandırılması hakkında mevzuat gereğince alması  gerekli ruhsatın aslı veya onaylı sureti,

f) Çevresel Etki Değerlendirme (ÇED) raporu,

g) İyi imalat uygulamaları çerçevesinde imalat işlemlerini  yürüteceklerine dair teminat içeren dilekçe,

ğ) İthal ürün olması durumunda, Başvuru sahibinin anlaşmalı olduğu  ilgili doku-hücre merkez(ler)inin iyi imalat uygulamaları çerçevesinde  faaliyet gösterdiğini kanıtlayan, aslı gibi olduğunu gösteren suret ve  onaylı Türkçe çevirisi,

h) İhracat veya işleme amaçlı hammaddenin yurt dışından temini  durumlarında, tedarik kuruluşunun bulunduğu ülkedeki idari otorite  tarafından onaylanmış sözleşmenin aslı ve onaylı Türkçe çevirisi.

(2) Yalnızca depolama-dağıtım faaliyetinde bulunan merkezler; faaliyet  izni belgesini almak için yurt dışından temin edilecek belgelerin aslının  sunulamaması durumunda apostilli suretinin sunulması, ayrıca yurt içinde  düzenlenen belgelerin aslının sunulamaması durumunda onaylı ‘aslı gibidir’  ibareli suretinin sunulması kaydıyla personel ve imalat yerine ilişkin  aşağıdaki ek bilgi ve belgelerle birlikte Kuruma başvurur:

a) Merkez sorumlusu;

1) Özgeçmişi,

2) Görev ve sorumlulukları kabul ettiğine dair yazı,

3) Diplomanın veya fotoğraflı çıkış belgesinin kurum onaylı  sureti,

4) Deneyim sahibi olduğunu gösteren diğer belgeler,

5) T.C. kimlik numarası beyanı,

6) Altı aydan eski olmamak üzere sağlık ve göz raporu,

7) Adli sicil kaydına ilişkin yazılı beyanı,

8) 2 adet vesikalık fotoğrafı,

9) Varsa bağlı olduğu meslek odasından alacağı oda kayıt belgesi,

10) Varsa daha önce çalıştığı yerle ilişkisinin kesildiğine dair  belge.

b) Merkezde görevli diğer personel;

1) Özgeçmişi,

2) Görev ve sorumlulukları kabul ettiğine dair yazı,

3) Diplomanın veya fotoğraflı çıkış belgesinin kurum onaylı  sureti,

4) T.C. kimlik numarası beyanı,

5) Altı aydan eski olmamak üzere sağlık ve göz raporu,

6) Adli sicil kaydına ilişkin yazılı beyanı.

c) Merkezin;

1) Açık adresi,

2) Varsa şehir planındaki yeri,

3) Bina ve yerleşim planları,

4) Kalite kontrol gibi faaliyetlerle ilgili makine, teçhizat ve  aletlerin listesi,

5) İş yerlerinin ruhsatlandırılması hakkında mevzuat gereğince  alması gerekli ruhsatın aslı veya onaylı sureti,

6) İyi dağıtım uygulamaları çerçevesinde faaliyet  göstereceklerine dair teminat içeren dilekçe,

7) Ürün dağıtımını yapacağı merkezle aralarında yapılmış  sözleşmelerinde tanımlı bölge veya bölgeler için dağıtıcılık  belgesi,

8) Anlaşma yaptığı merkeze ait Yönetmelik ve bu Tebliğde  belirtilmiş olan faaliyet izin belgesi ile Kuruma sundukları SUY  dosyasının Kurum tarafından aslının aynı olduğu onaylanmış örneği.

Faaliyet izni verilmesi

MADDE 8 – (1) Kurum başvurunun yapılmasını takiben kendi  denetçileri tarafından merkezde gerçekleştirilecek denetimlerle, başvuruda  sunulan bilgi ve belgelerin doğruluğunun kanıtlanması ve merkezin gerekli  şartlara sahip olduğunun tespitini takiben faaliyet izin belgesi düzenler.  Bu belgenin alınmasının ardından merkez faaliyet gösterir.

(2) Başvuru dosyası Kurumda öncelikle ilgili bilim komisyonunca  değerlendirilir. İlgili bilim komisyonunun dosya hakkında olumlu görüş  bildirmesinin ardından, denetim süreci başlatılır.

ÜÇÜNCÜ BÖLÜM

Tesislerin, Donanım ve Malzemelerin Nitelikleri,  Kalite Yönetimi ve İç Denetimin Nitelikleri ve İzlenebilirlik

Faaliyet iznine esas birimler ve donanım

MADDE 9 – (1) Aşağıda sayılan birimler ve donanımın bulundurulması  tüm faaliyet türleri bakımından zorunludur:

a) Merkezde bulunması zorunlu birimler ve donanım;

1) Bina ve donanım, amaçlanan faaliyetlere uygun şekilde  tasarlanır, inşa edilir, yerleştirilir, düzenlenir.

2) Faaliyetler arasında hücre ve dokuların işlendiği alanlar  diğer hücre ve dokular arasında çapraz bulaşma riski de dâhil olmak  üzere, hücre veya dokuya bulaşma riskinin en aza indirgenmesini  sağlayan belirli bir hava kalitesi ve temizliğe sahip bir ortamda  gerçekleştirilir. Bu tedbirlerin etkinliği merkez tarafından  doğrulanır ve izlenir.

3) Kontrollü alanların ısı, nem, hava basınç, hava kalitesi gibi  kritik değişkenler Avrupa İyi İmalat Uygulamaları Kılavuzuna  uygunluk yönünden kontrol edilir, izlenir ve kaydedilir.

4) Ürünlerin, sarf malzemelerinin giriş ve çıkışları, personel ve  atık hareketlerinden ayrı bir yolla kademeli geçişe uygun  tasarlanır, birbirinden ayrı olur.

5) Destek birimleri olarak kontrollü ve kontrolsüz sarf  malzemelerinin ayrı ayrı saklanabileceği sarf malzeme deposu ile  paketleme birimi bulunur.

6) Personel dinlenme birimlerinde, personelin çalışma zamanları  dışında kullanacağı yeterli alan bulundurulur.

7) Kesintisiz hizmet verecek bilgisayar, faks, şehirlerarası  konuşmaya açık telefon bulunduran, bilgilerin arşivlenerek  saklanması ve sekreterya hizmetlerinin yürütülebilmesi için gereken  yazılım ve donanımlara sahip olan bilgi işlem birimi bulunur.

8) Yazılım ve donanımın Yönetmelikte yer alan sürelerde  saklanmasına yarayacak bir arşiv birimi bulundurulur.

b) Merkezde olmadığı takdirde satın alma yoluyla temin edilebilecek  hizmetler;

1) Sterilizasyon hizmeti.

2) Gerekli görülen diğer laboratuvar hizmetleri.

Donanım ve ekipmanın standartları

MADDE 10 – (1) Her donanımın ve ekipmanın amaca yönelik ve uygun  olduğu belgelenir ve donanım ve ekipman temizliğe, kalibrasyona izin verir  nitelikte tutulur.

(2) Donanım kurulumunda aşağıdaki onay prosedüründen geçirilir:

a) Dizayn yeterliliğinin yapısal amaca uygunluğu,

b) Montaj yeterliliğinin dizayna uygun kurulumu,

c) Çalışma yeterliliğinin dizaynda tanımlanan limitleri sağladığı,

ç) Performans yeterliliğinin amacını gerçekleştirdiği,

test edilir ve belgelenir.

(3) Onaylı bir donanımın bozulması ve takiben tamir edilmesinden sonra,  çalışma ve performans yeterliliği tekrar kontrol edilir.

(4) Donanım en az yılda bir kez kalibrasyona alınır. Düzenli bakım  prosedürleri, düzenli aralıklarla onay çalışmalarına alınır ve kayıtları  tutulur.

(5) Cihazın özelliklerine uygun olarak kalibrasyonları da içeren teknik  servis sözleşmeleri yapılır ve sertifikalandırılır ya da belgelendirilir.

Ortam ve fiziki koşullar

MADDE 11 – (1) Hücre-doku üretim faaliyeti, Avrupa İyi İmalat  Uygulamaları (GMP) Kılavuzunda belirtilen partikül ve mikrobiyal yük  açısından sırasıyla; D, C, B sınıfı hava kalitesine eşdeğer uygun kontrollü  alanlar ve B sınıf hava kalitesine sahip alan içerisinde yerleşik partikül  ve mikrobiyal yük açısından (A) sınıfı hava kalitesine eşdeğer bir ortamda  yapılır.

(2) Merkezler, izolatörler kullanılacak ise Yönetmelikte belirtilen  kalite ve güvenlik şartlarını sağlamak üzere üretim, kurulum ve çalıştırma  yeterlilikleri üretici tarafından belgelendirilerek kullanılır.

(3) Hücresel ürün üretim faaliyeti yürüten merkezde, üretim personeli bir  alandan diğer alana geçiş yaparken geçeceği alanla aynı sınıf bir ara alanda  giyinmelidir. B sınıf hava kalitesine sahip üretim alanına, alan girişinde  bulunan B sınıf bir hava kilit koridoru vasıtasıyla girmeli ve üretim  alanından çıkış aynı sırayı takip etmelidir.

Birimler ve donanım

MADDE 12 – (1) Karşılama ve kabul alanı: Doku veya hücre merkeze  ulaştırıldığında, işleme öncesinde yapılması gereken fiziksel muayene ve  etiketleme prosedürlerinin yapıldığı alandır.

(2) Doku-hücre işleme birimi: Üretim merkezinde doku ya da hücrelerin  işlenmesi sırasında, Avrupa İyi İmalat Uygulamaları (GMP) Kılavuzunda  belirtilen partikül ve mikrobiyal yük açısından en az (D) sınıfı hava  kalitesine eşdeğer bir alan içinde, yerleşik partikül ve mikrobiyal yük  açısından (A) sınıfı hava kalitesine eşdeğer bir ortam gereklidir. Bu  birimde dokunun geçireceği işlemler için uygun cihazlar ile paketleme ve  etiketleme aletleri bulunur.

(3) Kalite kontrol laboratuvarları: Üretim merkezinde işlenen  hücre/dokuların daha önce tanımlanmış özellikleri taşıyıp taşımadığına dair  testlerin yapıldığı alandır. Kalite kontrol laboratuvarı;

a) Hücre/doku kalite kontrol laboratuvarı: İlgili kalite kontrol  faaliyetleri en az şunlardan oluşur:

1) Ön kalite kontrol: Ürün tesise ulaştığı anda yapılan görsel  kalite kontrolüdür.

2) Üretim öncesi kalite kontrol: Üretim alanından verilen  örnekler üzerinde yapılan kalite kontrolü olup en az aşağıdaki  testleri içerir;

- Genel görünüm değerlendirmesi,

- Canlı hücre sayısı,

- Mikrobiyolojik analiz.

3) Zorunlu kalite kontrol testleri;

- Canlı hücre sayısı,

- Saflık,

- Hücre niteliğini kanıtlayacak testler,

- Pirojenite,

- Sterilite.

b) Mikrobiyolojik kalite kontrol laboratuvarı: Ham ürün, ara ürün ve  son ürünün mikrobiyolojik kalitesini belirlemek amaçlı kültür  işlemlerini yapabilecek donanımda kurulur.

1) Ürüne ait testler: Mikrobiyolojik kültürler,

2) Çalışma ortamına ait testler;

- Üretim faaliyetinin yürütüldüğü kontrollü alanların hava ve  yüzey mikrop yükü gibi biyolojik kontrollerinin uygulanması ve  takibinin yapılması.

- Allojenik hücre/doku üretiminde doku ve kan grubu tayini.

- Sarf malzeme kalite kontrolü: Üretim ve kalite kontrol testleri  için kullanılan her türlü sarf malzemeleri amaca uygunluk yönünden  muayene ve test edilir.

- Çalışma ortamı kontrol ve izleme: Üretim faaliyetinin  yürütüldüğü kontrollü alanların ısı, nem, basınç, partikül gibi  fiziksel kontrollerinin uygulanması ve takibinin yapılması.

Tesislerin nitelikleri

MADDE 13 – (1) Faaliyet izni gerektiren işleri gerçekleştirecek  merkezler, Yönetmelikte ortaya konulan standartlara uygun tesisleri kurar.

(2) Üretim faaliyetlerini yürüten merkezlerin; Avrupa İyi İmalat  Uygulamaları (GMP) Esasları doğrultusunda, partikül ve mikrobiyal yük  açısından en az (D) sınıfı hava kalitesine, yerleşik partikül ve mikrobiyal  yük açısından (A) sınıfı hava kalitesine eşdeğer ortama sahip olması  zorunludur. Ancak Kurumca, merkezlerin faaliyet türü ve ürünlerin niteliğine  göre ortamda daha yüksek bir hava kalitesi belirlenebilir.

(3) İthal ürünlere ilişkin, Yönetmeliğin 10 uncu maddesinin dördüncü  fıkrası hükümleri aranır.

(4) Atıkların uzaklaştırılması, 22/7/2005 tarihli ve 25883 sayılı Resmî  Gazete’de yayımlanan Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği hükümlerine uygun  olarak gerçekleştirilir.

(5) Ürünlerin merkezler arası ve merkezlerden uygulama merkezlerine  taşınması, Yönetmelik hükümlerine uygun olarak, ürünlerin türüne göre  canlılığını, işlevini, işleme, saklama ve sterilizasyonunu en iyi şekilde  korumayı güvence altına alan, ürün tipine göre hazırlanmış, geçerliği  onaylanmış SUY dosyasına göre yapılır.

Kalite yönetimi

MADDE 14 – (1) Merkez, Yönetmelikte belirtilen kalite yönetim  sistemini kurar ve uygular. Merkezde bir Kalite Güvence Sistemi kurulması  zorunludur.

(2) Bu kalite sistemi asgari olarak;

a) SUY,

b) Kılavuzlar,

c) Eğitim ve referans el kitapları,

ç) Raporlama formları,

d) Üretim, ithalat-ihracat veya depolama-dağıtıma ilişkin kayıtlar,

e) Ürünlerin nihai varış noktası,

konularında gerekli bilgi ve belgeleri içerir. Bu belgelerin tümünde  merkez sorumlusunun, merkez sorumlusunun görevde olmadığı durumlarda  vekilin imzası bulunur.

(3) Merkezler, bu maddenin ikinci fıkrasında belirtilen belgelerin ve SUY  dosyasının Kurum incelemesine açık olmasını sağlar.

(4) Merkezler, Yönetmelik hükümlerine uygun olarak izlenebilirliği  sağlamak amacıyla gerekli verileri güvenli ortamlarda saklar.

(5) Gerekli kalite ve güvenlik standartlarından olası sapma meydana  gelmesi durumunda, sapma yönetimi başlatılarak, sapma yönetimi SUY’a göre  gerekli işlemler yürütülür. Düzeltici ve önleyici faaliyetleri içeren  raporlamalar yapılır. Etkilenen tüm ürünler belirlenir ve nedeni açıklanarak  kaydedilir. Denetim ve raporlama sonrasında, geri çağırma ve advers olay  bildirimi gibi ürün kalitesini doğrudan etkileyen tüm kritik sapmalar Kuruma  bildirilir.

(6) Merkezde iç denetim sistemi kurulur. İç denetim SUY’a göre  hazırlanır, yıllık iç denetim programına göre; personel, tesis, ekipman,  dokümantasyon, üretim, kalite kontrol, şikayetler ile ilgili kendi kendini  denetleme çalışmaları Kalite Güvence Sistemine uygunluğun kanıtlanabilmesi  için yılda en az bir kez yapılır ve kayıtları saklanır.

İzlenebilirlik

MADDE 15 – (1) Üretim faaliyetini gerçekleştiren merkezler,  anlaşmalı merkezlerden tedarik ettikleri hammaddeleri öncelikle karantinaya  alır ve gerekli test sonuçlarını bekler. Testlerin ve seçim kriterlerinin  tamamlanmasının ardından merkeze kabulü yapılan her bir doku merkezin SUY  dosyasında tanımlanmış ve Kurum tarafından kabul edilerek onaylanmış bir  kodlama sistemi ile takip edilir. Bu kodlama sistemi en az;

a) Dokunun ve hücrenin alındığı donöre ait eşsiz ve bir daha  tekrarlanmayacak bir donör kodu,

b) Doku ve hücrenin işlendiği üretici doku bankasının tanımlandığı  bir kodu,

c) Doku ve hücrenin üretim tarihi ve son kullanma tarihini gösteren  bir kodu,

ç) Doku ve hücrenin üretim şeklini belirleyen bir kodu,

içerir.

(2) Bu kodlama sistemi, bağış esası ile alınan ve başka bir alıcıya  uygulanmak üzere hazırlık faaliyeti geçiren, Yönetmelik ve bu Tebliğde geçen  her doku ve hücre tipi için geçerlidir. Kodlanan dokuların kayıtları doku  merkezi tarafından Kuruma bildirilir ve kayıtlar güvenli bir ortamda doku  merkezinde de saklanır. Bağış esası ile elde edilip bir merkez tarafından  hazırlık ve üretim işlemlerinden geçirilmemiş ve izlenebilirlik kodu almamış  hiçbir doku ya da hücre dağıtılamaz, bir hasta üzerinde uygulanamaz.

(3) Bu kodlama sistemi ile her bir doku donörden alıcıya kadar  izlenebilirliğe sahip olmak zorundadır.

DÖRDÜNCÜ BÖLÜM

Personelin Nitelikleri, Görev, Yetki ve  Sorumlulukları

Personelin nitelikleri

MADDE 16 –(1) Merkez sorumlusu: Merkezin faaliyet yürüteceği  alanlarda en az iki yıllık uygulama tecrübesine sahip olmak üzere; tıp  fakültesi mezunları, üniversitelerin biyolojik bilimler alanında eğitim  veren bölümlerinden mezun olanlardan merkezin faaliyeti ile ilgili alanda  doktora düzeyinde eğitimini tamamlamış olan bir kişi merkezde tam gün  çalışmak kaydıyla merkez sorumlusu olarak atanır. Merkez sorumlusu, merkezle  ilgili Yönetmelikte sayılan tıbbi, idarî ve teknik hizmetlerin  yürütülmesinden sorumludur. Faaliyet sorumlularından biri merkez  sorumlusunun şartlarını haiz olması durumunda aynı zamanda merkez sorumlusu  olarak da görevlendirilebilir.

(2) Kalite yönetim birimi sorumlusu: Merkezde tam gün esasına göre  çalışan, bu konuda deneyime sahip olduğunu belgelendirebilen, yüksekokul  veya fakülte mezunu merkezin kalite yönetiminin uygulanmasından sorumlu  kişidir.

(3) Kalite kontrol birimi sorumlusu: Merkezde tam gün esasına göre  çalışan, hücresel ürün üretimi konusunda deneyime sahip olduğunu  belgelendirebilen, yüksekokul veya fakülte mezunu doku ve hücrelerin  temininde, kullanımında, tüm üretim sürecinde, satış ve dağıtımında  ürünlerin uygun kalitede olduğuna dair karar verilmesini sağlayan örnekleme,  spesifikasyon, test etme, dokümantasyonundan sorumlu kişidir.

(4) Doku-hücre işleme birimi sorumlusu: Merkezde tam gün esasına göre  çalışan, en az bir yıllık hücre/doku işleme deneyimine sahip olduğunu  belgelendirebilen, sağlık veya biyolojik bilimler alanlarından birinden  mezun olmuş, ön kalite kontrol testlerinden geçmiş ham ürünün işlenmesi ve  üretilmesi, korunmasından sorumlu kişidir.

(5) Sistem bakım sorumlusu: Merkezin; makine ve teçhizatının bakım,  kalibrasyon ve idamesinden ve bilişim sisteminin düzenli çalışmasından  sorumlu teknik personeldir. Bu bakım hizmet alımı yöntemi ile de  gördürülebilir.

(6) İhtiyaca göre; depo, tıbbi sekreterlik, güvenlik, temizlik gibi diğer  alanlarda da personel görevlendirilir.

(7) Klinik danışman: Yönetmeliğin 8 inci maddesinin beşinci ve altıncı  fıkraları gereğince klinik danışmanlık hizmeti alınır. Danışmanlık hizmeti,  merkezde kadrolu veya kısmi zamanlı görev yapan uzman tabipler tarafından  yapılabileceği gibi ücreti hasta adına merkez tarafından karşılanmak  kaydıyla, ilgili uzman tabiplere sahip olunması koşuluyla özel hastane veya  tıp merkezinden hizmet satın alma yolu ile yaptırılabilir veya merkez bu  hizmetlerin kamuya ait hastanelerde yapılabilmesi için gerekli tedbirleri  alır. Depolama-dağıtım faaliyeti yapan merkezlerin klinik danışman tutma  zorunluluğu yoktur. Dağıtım anlaşması yaptığı üretim veya ithalat-ihracat  faaliyeti ile iştigal eden merkezlerin klinik danışmanları, bu merkezlerin  klinik danışmanları olarak görevlidir.

Personelin görev, yetki ve sorumlulukları

MADDE 17 – (1) Merkez sorumlusunun görev, yetki ve sorumlulukları  şunlardır:

a) İnsanlarda kullanılacak olan insan doku ve hücrelerinin merkezin  faaliyet alanına ve gerekli şartlara uygun olarak tedarik edilmesi, test  edilmesi, saklanması ve dağıtılmasını sağlar.

b) İthalat-ihracat faaliyetlerine ilişkin, üreticinin ve varsa  tedarik kuruluşunun ve merkezin yürüttüğü faaliyete ilişkin ürün ve  üretim yeri SUY/ruhsat başvuru dosyalarını, depolama-dağıtım  faaliyetlerini yürüten merkeze ait SUY/ruhsat başvuru dosyalarını  hazırlar ve Kuruma sunar.

c) Üçüncü şahıslarla yapılan her türlü sözleşmeye ait bilgi ve  belgeleri temin eder ve Kuruma sunar. Sözleşme yapılan merkezin mevzuata  uygun ruhsatlanmış merkez olduğunu belgeler.

ç) Personelin yetkinliğini, kalite sisteminde belirtilen uygun  aralıklarla değerlendirir, raporlamasını yapar, raporları sicil  dosyasında tutar.

d) Tüm personelin açık, belgelenmiş ve güncel iş tanımlarını  oluşturur. Personelin görev ve sorumluluklarının açık bir şekilde  belgelenmesini sağlar ve bu görev ve sorumlulukların ilgili personel  tarafından öğrenilmiş olduğunu raporlar.

e) Göreve yeni atanan tüm personelin başlangıç temel eğitiminin  verilmesini ve sertifikalandırılmasını sağlar.

f) Usullerin değişmesi ya da bilimsel bilginin gelişmesi ve ilgili  mesleki gelişime uygun güncellenmiş eğitimin verilmesini sağlar.

g) Sorumlusu bulunduğu merkez bünyesinde kalite yönetim sistemi  dokümantasyonunun oluşturulmasını, bu sistemin sürekliliğini,  güncelliğini ve denetimini sağlar.

ğ) Üretim, ithalat-ihracat faaliyetleri için biyovijilans kapsamında,  ciddi advers etki ve advers olaylara ilişkin Kuruma ve tüm ilgili kurum  ve kuruluşlara bildirimde bulunur. Depolama-dağıtım faaliyetleri için  biyovijilans kapsamında, ciddi advers etki ve advers olaylara ilişkin  anlaşmalı olduğu üretim veya ithalat-ihracat faaliyetlerini yürüten  merkeze, Kuruma ve tüm ilgili kurum ve kuruluşlara bildirimde bulunur.

h) Merkezin ruhsatlandırılmasından sonra, ruhsatlandırma süreçlerine  ilişkin her türlü değişiklik, güncelleme ve eklemeyi, her türlü  personel, bina, tesis, cihaz ve diğer fiziki şartlardaki değişikliği  doğrudan Kuruma bildirir.

ı) Sözleşmeli olduğu merkezlere ait onay almış olduğu ürünlere ve  kaynağına ait her türlü değişiklik, güncelleme ve eklemeyi Kuruma  bildirir.

i) Beyan edilen bilgilerin ayrıntılı belgelerini tutar, Kurumca talep  edildiğinde ibraz eder.

j) Merkez sorumlusu, atanmasının ardından, gerekli durumlarda yerine  vekalet edecek üç kişiyi Kurumun onayına sunar.

k) Merkez sorumlusunun geçici olarak görevinde bulunmaması durumunda,  üretim ve ithalat-ihracat faaliyetlerini yürüten merkezlerde vekalet  etmesi için Kurumca uygun görülmüş üç kişiden birini, depolama-dağıtım  faaliyetlerini yürüten merkezlerde vekalet etmesi için Kurumca uygun  görülmüş bir kişiyi yerine vekil olarak bırakır. Ayrılışın bir aydan  fazla sürdüğü durumlarda, Kuruma bildirimde bulunur.

l) Ürün geri çağırma prosedürünü başlatmak için değerlendirme yapmak  ve gerekli faaliyetleri koordine etmek amacıyla merkez personelinden bir  asil ve bir yedek kişinin görevlendirmesini yapar.

m) Tüm dosyaları Kuruma ve ilgili kamu kurumlarına sunar. Kendisinin  görevde olmadığı durumlarda, tüm dosyalar vekil tarafından sunulur.

(2) Depo sorumlusu, merkez sorumlusunun denetimi altında, Yönetmelik  gereğince yürütülen üretim, ithalat-ihracat veya depolama-dağıtım  faaliyetleri kapsamında aşağıdaki görevleri yapar:

a) Merkezde bulundurulan ürünlerin fiziksel muayenesini yaparak uygun  olanları depoya teslim alır.

b) Merkezde bulundurulan ürünlerin karantinaya alınması, karantinada  bulundurulması, uygun olanların depoya nakli, uygun olmayanların imha  prosedürlerinin başlatılması süreçlerini yürütür.

c) Depodaki ürünlerin kullanılmak üzere diğer bir anlaşmalı merkez  veya uygulama merkezlerine sevkini sağlamak üzere ürün dağıtım  sorumlusuna teslim eder, sevkiyat kayıtlarını tutar.

ç) Depolama-dağıtım faaliyetleri kapsamındaki ürünlerin ambalaj  üzerinde yazılı bulunan ortam ve koşullarda saklanmasının takip ve  kontrolünü yapar, kayıt tutar.

d) Depolama-dağıtım faaliyetleri kapsamındaki ürünlerin saklama  koşulları ile ilgili gereken diğer iş ve işlemleri yerine getirir.

(3) Bilgi işlem ve arşiv sorumlusu; üretim, ithalat-ihracat veya  depolama-dağıtım faaliyetlerini yürüten merkezdeki bilgi işlem ve kayıtların  tutulması ve arşivleme ile ilgili iş ve işlemleri yerine getirir.

(4) Ürün dağıtım sorumlusu; üretim, ithalat-ihracat veya depolama-dağıtım  faaliyetleri kapsamındaki ürünlerin, üretici tarafından tavsiye edilen ortam  ve koşullarda merkezden diğer merkezlere veya uygulama merkezlerine  ulaştırılmasını ve her basamaktaki bilgilerin merkezde kayda alınmasını  sağlar.

(5) Kalite sorumlusu; kalite sistem sürecini ilgilendiren görevler  dışında ikincil bir görev üstlenemez.

(6) Klinik danışman; üretim, ithalat-ihracat veya depolama-dağıtım  faaliyetleri kapsamında, Yönetmeliğin 8 inci maddesinin beşinci fıkrası  gereğince; verici veya alıcı seçimi, uygulanan bitmiş ürünlerin klinik  sonuçlarının gözden geçirilmesi gibi tıbbi faaliyetleri gözetir, bu  faaliyetler hakkında tavsiyede bulunur ve klinik kullanıcılarla uygun  şekilde iletişim kurar.

BEŞİNCİ BÖLÜM

Merkezler Arası İlişkiler, Merkezlerin Üretim,  İthalat-İhracat ve Depolama-Dağıtım Faaliyetlerine İlişkin Esaslar

Merkezler arası ilişkiler

MADDE 18 – (1) Merkezler;

a) Üretim faaliyeti yapan ve üretim faaliyeti kapsamındaki ürünlerini  kuruluşlarından veya üretim faaliyetleri yürüten diğer merkezlerden,

b) İthalat-ihracat faaliyetleri kapsamındaki ürün ithalatlarını,  sözleşme yaptıkları üretici merkezlerden veya ithalat/ihracat izni olan  diğer yurt dışı merkezlerden,

c) Depolama-dağıtım kapsamındaki ürünlerini, sözleşme yaptıkları yurt  içi üretici merkezlerden veya ithalat-ihracat izni olan diğer  merkezlerden,

alırlar.

(2) Depolama-dağıtım faaliyetleri yürüten merkezler, ürün dağıtımlarını  yalnızca uygulama merkezlerine yapabilirler.

Ürün üretimi

MADDE 19 – (1) Üretime ve ithalat-ihracata ilişkin SUY dosyaları  Kuruma sunularak, bu dosyada, kalite ve güvenliği etkileyen her türlü işlem  ve bu işlemlerin kontrollü şartlar altında yürütüldüğü kanıtlanır.

(2) Üretim veya ithalat-ihracat faaliyetinde bulunan merkezle yapılan  sözleşmenin ve süresinin geçerli olduğuna dair evrak her yılın Ocak ayında  Kuruma gönderilir, başvuru Kurum tarafından değerlendirilir ve merkez  gerekli durumlarda yine Kurum tarafından denetlenir. Sözleşmenin sona  ermesine rağmen Kuruma bildirimde bulunmayan merkezin faaliyetleri üç ay  süre ile askıya alınır. Bu süre içerisinde sözleşmesini yenilemeyen  merkezlerin çalışma ruhsatları iptal edilir.

(3) İthalat-ihracat faaliyetini yürüten merkezler, sözleşme yaptıkları  merkezin ülkesindeki mevzuata uygun olarak verilmiş ruhsat veya faaliyet  izin belgesini Kuruma sunarak, onaylı bir merkezle çalıştığını kanıtlar.

Depolama

MADDE 20 – (1) Merkezin faaliyet izninin, depolamayı da kapsadığı  durumlarda, Yönetmeliğin 20 nci maddesinde belirtilen hükümlere ek olarak;

a) Üretim faaliyetleri yürüten doku-hücre merkezlerinin ihracat  amaçlı ithal ettiği işlenmemiş ürünlere ait azami depolama süreleri beş  gündür.

b) SUY dosyasında tanımlanan bitmiş ürünün saklama sürecinde  olumsuzluklar saptandığında veya tüm ürünlerin raf ömrünün tamamlandığı  durumlarda ya da yürürlükte bulunan diğer mevzuat hükümleri  gerektirdiğinde, ürünler imha edilir. İmhaya ilişkin dosya Kuruma  sunulur. İmha edilecek üründen kaynaklanabilecek bulaşmanın, diğer  hammadde ve geçiş ürünlerini, çalışma ortamını ve personeli etkilememesi  için ilgili işlemlerin nasıl yapılacağına dair SUY oluşturulur ve  saklanır.

c) Merkezin faaliyetlerinin herhangi bir nedenle sona ermesi  durumunda, depolanmış ürünler ve bunlarla ilgili tüm veri ve kayıtların  Kurumca faaliyet izni verilmiş diğer merkez ya da merkezlere  aktarılabilmesini temin edecek anlaşmalar yapılır. Bu anlaşmaların  geçersiz kalması ya da yürütülememesi durumunda tüm veri ve kayıtlar  Kuruma teslim edilir.

ç) Depolama ve dağıtım için gerekli olan, Yönetmelik ve bu Tebliğde  belirtilmiş şartların yerine getirildiğini gösterir dosya ile merkez  sorumlusu tarafından Kuruma başvuruda bulunulur. Başvuru dosyasında  bilgi ve belgelerin tam olması durumunda, Kurum tarafından denetim  yapılması sonucunda, uygunluğu halinde faaliyet belgesi düzenlenir. Bu  belgenin alınmasının ardından, merkez, faaliyet gösterebilir.

Dağıtım

MADDE 21 – (1) Yönetmeliğin 22 nci maddesinde belirtilen hükümlere  ek olarak;

a) Dağıtım için gerekli ruhsat alınır.

b) Dağıtım için, gerekli personel ve araç bulundurulur. Aracın  üzerinde yaptığı işi tanımlayan ifade yer alır. Araçlar dağıtımın  yapılacağı ürünün özelliklerine uygun muhafaza koşullarının sağlanacağı  donanıma sahip olacaktır. Aracın taşıma yaptığı süre boyunca iç  koşullarının kayıt altına alınmasını sağlayacak bir kayıt sistemi ve  uygun muhafaza koşullarının bozulması durumunda araca ve ilgili  merkezine uyarı veren bir alarm sistemi bulunur.

c) Doku veya hücrenin içerisinde taşındığı bu iş için tasarlanmış  özel muhafaza kutuları bulundurulur ve araçtan bağımsız olarak muhafaza  kutularının iç koşulları sıcaklık ve nem kayıt cihazları ile kayıt  altına alınır.

ç) Havayolu ile yapılacak taşımalarda özel üretilmiş, taşıma  koşullarına dayanıklı ve dış koşullardan etkilenmeyecek izole kabinler  kullanılır. Kabinlerin içerisinde dokuların bulunduğu ikinci muhafaza  kapları bulunur. Kabinlerin içerisinde ve muhafaza kaplarının içerisinde  ayrı sıcaklık ve nem kayıt cihazları bulunur. Kabinlerin dışında  doku-hücre taşındığına ilişkin ifade ve iç koşulların korunmasına  ilişkin uyarılar yer alır.

d) Uzak noktalara sevkiyatlarda, havayolu taşımacılığı ve özel  taşıma-lojistik hizmetleri bulunmuyorsa bu maddenin birinci fıkrasının  (a) bendinin dördüncü alt bendinde belirtilen özel kabinler standart  taşımacılık yöntemleri ile sevk edilebilir. Bu tip sevkiyatlarda Kuruma  bilgi verilir.

e) Doku ve hücrelerin merkezden çıkmadan önce sıcaklık, nem ve  fiziksel koşulları kayıt altına alınarak tutanakla teslim edilir.  Uygulama merkezi veya diğer merkezlere teslim edilirken de aynı  hususlara uyulur. Kabul ve teslimat tutanakları ile sıcaklık ve nem  kayıt cihazlarının verileri bir arada saklanır.

ALTINCI BÖLÜM

Denetim, Merkezlerin Kayıt Tutma Zorunluluğu, Ciddi  İstenmeyen Etki ve Ciddi İstenmeyen Olayların Bildirimi ve Geri Çağırma  İşlemleri

Denetim ve kontrol ölçümleri

MADDE 22 – (1) Kurum, merkezleri ve bu merkezlerle birlikte  çalışan her türlü üçüncü kişilerin tesislerini ve faaliyetlerini Yönetmelik  hükümlerine uygunluk yönünden denetler.

Merkezlerin kayıt tutma zorunluluğu

MADDE 23 – (1) Kayıtlar, Yönetmeliğin 25 inci maddesindeki  hükümler doğrultusunda tutulur.

(2) Ürünler uygulama merkezlerine ya da diğer merkezlere verildiğinde,  durum kayıt altına alınır ve ilgili belgeler SUY dosyası talimatlarına göre  arşivlenir.

(3) Ürünlerin kabul ölçütleri dahil olmak üzere geri dönen ürünlere  ilişkin yapılacak işlemler, SUY kapsamında tanımlanır.

Ciddi istenmeyen etki ve ciddi istenmeyen olayların  bildirimi

MADDE 24 – (1) Yönetmeliğin 26 ncı maddesindeki hükümler  uygulanır.

(2) Birinci fıkradaki her türlü advers olay veya ciddi advers etki  bildirimini yapmakla görevli merkez sorumluları, advers olay veya ciddi  advers etkiye yol açan ya da açabileceği anlaşılan her türlü ürünün  dağıtımının durdurulmasını ve geri çağırılmasını temin eder. Bu hususa  ilişkin olarak biyovijilans bildirimleri merkez sorumluları tarafından  advers olay veya ciddi advers etkiye yol açan ya da açabileceği anlaşılan  durumlar için derhal, olağan durumda ise periyodik olarak yılda bir defa  Kuruma geri bildirimde bulunur.

(3) Merkezler, bu konularda araştırma yapmak, kayıt tutmak ve bilgi  iletimini sağlamak amacıyla Kurumca oluşturulacak sisteme uygun hareket eder  ve bu sisteme dâhil olur.

Geri çağırma

MADDE 25 – (1) Merkezler, Yönetmeliğin 22 nci maddesinde  belirtilen hükümlere göre, sorumlulukların ve yapılacak faaliyetlerin  tanımlanmasını da içeren, yerinde, etkin bir geri çağırma usulü kullanılır.  Bu usul Kuruma yapılacak bildirimi de içerir.

YEDİNCİ BÖLÜM

Ürünlerin Ruhsatlandırılması

Ürün ruhsat başvurusu

MADDE 26 – (1) Yurt içinde üretilecek doku ve hücre ürünlerine  ruhsat almak için üretim merkezleri, faaliyet izni aldıktan sonra, Ek-5’te  yer alan Doku ve Hücre Ürünleri İçin Başvuru Dosyası Hazırlanmasına İlişkin  OTD Kılavuzunda belirtilen bilgi ve belgeler ile aşağıda belirtilen  belgelerle birlikte Kuruma başvuru yaparlar:

a) Üretime ilişkin SUY dosyası kapsamında değerlendirilmesi sonrası  Kurum tarafından düzenlenmiş İyi İmalat Uygulamaları sertifikası,

b) Üretilecek ürün listesi,

c) Doku-hücre tedarikine ilişkin hammadde temin izin belgeleri,

ç) Sterilizasyon yapan kuruluşa ait izin belgesi ve anlaşma metni,

d) Kalite sertifikaları,

e) Üreticinin diğer ülkelerdeki ortaklıklarına ilişkin belgeler,

f) Ürün izlenebilirliğini sağlamak için gerekli donör kodlarının  verildiği, Kurumun onayına sunulmuş izlenebilirlik prosedürü,

g) Başvuru sahibinin hammadde temin anlaşmasının bulunduğu doku-hücre  merkezleri ile sözleşmeleri ve bu merkezlerin faaliyet izin belgeleri,

ğ) İyi imalat uygulamaları çerçevesinde üretim yaptığını gösteren  Kurumca düzenlenmiş faaliyet izin belgesi.

(2) İthal edilecek doku ve hücre ürünlerine ruhsat almak için  ithalat-ihracat merkezleri, faaliyet izni aldıktan sonra, Ek-5’te yer alan  Doku ve Hücre Ürünleri İçin Başvuru Dosyası Hazırlanmasına İlişkin OTD  Kılavuzunda belirtilen bilgi ve belgeler ile aşağıda belirtilen belgelerle  birlikte Kuruma başvuru yaparlar:

a) Başvuru sahibinin ilgili doku-hücre merkezleri ile anlaşma yapılan  ürün grubuna ait dağıtıcı olduğuna dair sözleşmenin aslı ve onaylı  Türkçe çevirisi, sözleşmenin çok yıllık olduğu durumlarda sözleşmenin  devam ettiğine dair yıllık teyit yazısının aslı ve onaylı Türkçe  çevirisi.

b) İthalat kapsamındaki ürünlerin, orijinal ürün üretimi (OEM) ile  üretilmesi durumunda, OEM yapan üretici merkezin Tebliğin üretim ile  ilgili hükümlerine ait belgelerinin asılları ve onaylı Türkçe  çevirileri.

c) Başvuru sahibinin, ürünlerin Türkiye’deki ilgili ulusal mevzuata  uygunluğuna dair taahhütnamesi.

ç) Başvuru sahibinin anlaşmasının bulunduğu doku-hücre merkezleri  tarafından verilen, Türkiye’deki ilgili ulusal mevzuata uygunluğuna ve  söz konusu doku-hücre merkezlerinin faaliyet alanına ilişkin hükümlerin  kabul edildiğine dair taahhütnamenin aslı ve onaylı Türkçe çevirisi.

d) Üretici doku merkezi ve başvuru sahibinin ad ve adres bilgileri.

e) İthal edilen ürünlerde, ithalatçı, söz konusu ürünlerin Yönetmelik  ve bu Tebliğ hükümleri ile düzenlenmiş iyi imalat uygulamaları  standartlarını karşıladığına dair Kurumca verilmiş veya uluslararası  kabul görmüş kuruluşlarca verilerek, ilgili ülkenin yetkili otoritesi  tarafından onaylanmış ve Kurumca kabul edilmiş İyi İmalat Uygulamaları  Belgesini sunar. Kurumca kabul edilmiş İyi İmalat Uygulamaları Belgesi  bulunmaması durumunda Tebliğe uygun olarak Kuruma başvuruda bulunur.  İmalatın devamı halinde, bu belgenin, geçerlilik süresi dolmadan  yenilenmesi gerekir.

SEKİZİNCİ BÖLÜM

Çeşitli ve Son Hükümler

Merkezler ile üçüncü taraflar arasındaki ilişkiler

MADDE 27 – (1) Yeni bir merkezle anlaşma yapılması durumunda  Yönetmelik ve bu Tebliğde belirtilen koşulları yerine getirerek yeni bir  başvuru yapılır.

(2) Depolama-dağıtım faaliyetlerini yürüten merkezlerin sözleşmeli olduğu  merkez ile sözleşmesinin sona ermesi durumunda faaliyet veya ruhsat  belgelerinin geçerliliği sona erer.

Yurt dışı merkezlerle ilişkiler

MADDE 28 – (1) Ürünlerin yurt dışından getirilmesi veya yurt dışı  merkezlere gönderilmesi işlemleri, Kurumca izin verilmiş merkezler  tarafından yapılır. Depolama-dağıtım faaliyeti konusunda ruhsat veya  faaliyet izni almış merkezler bu faaliyetlerini yurt dışı merkezler  üzerinden yürütemezler. Yalnızca ruhsat veya faaliyet izni almış yurt içi  merkezlerle anlaşma yapabilirler.

(2) İthal edilen ürünler ve bunları üreten yurt dışı merkezlerin,  Yönetmelikteki kalite ve güvenlik standartlarına uygun olduğu, üretici ve  ithalat-ihracat faaliyetlerini yürüten merkezlerin her biri tarafından  Kuruma taahhüt edilir. Ek olarak, ithalat-ihracat faaliyetlerini yürüten  merkez, yurt dışındaki merkezin, Yönetmelikte belirtilmiş olan eşdeğer  kalite ve güvenlik standartlarını haiz olduğunu gösteren belgeleri Kuruma  sunmakla yükümlüdür.

Ürünlerin ithali ve ihracı

MADDE 29 – (1) İnsan doku ve hücresi kaynaklı hammadde, geçiş  ürünü ve bitmiş ürünlerin ithalat ve ihracatı için Kurumdan izin alınır.  İthalat veya ihracat yapacak olan firma aşağıda belirtilen hususları yerine  getirir:

a) Avital ürünler için aranacak belgeler şunlardır:

1) Donör ID’leri içeren sevkiyata esas iki adet paket listesi,

2) Yurt dışındaki merkezin iyi imalat uygulamaları çerçevesinde  üretim yaptığını gösteren belgenin aslı veya aslı gibi olduğunu gösteren  sureti,

3) Başvuru sahibi ile yurt dışındaki merkez arasında doku ürünlerinin  transferini kapsayan anlaşma metninin sureti,

4) Giriş yapılan yükleme listesinin sterilizasyon belgesinin aslı  gibi olduğunu gösteren sureti,

5) Nükleik asit testi (NAT) ile birlikte HIV (AIDS), HCV (Hepatit C  virüs), HBV (Hepatit B virüs), CMV (sitomegalo virüs), TPHA  (Treponemapallidium) ve Kurum tarafından gerekli görülen durumlarda HTLV  I ve II (insan T-lenfotropik virüsü) testleri dahil olmak üzere, AATB  kriterlerine uygun laboratuvar testleri ve Kurumun gerekli gördüğü  durumlarda talep edilecek diğer laboratuvar testlerinin uygulandığına  dair belgeler, toplumların epidemiyolojik özelliklerine göre  taşıyabilecekleri hastalıklara karşı diğer nükleik asit amplifikasyon  test belgeleri ve testlerin yapıldığı laboratuvarın iyi laboratuvar  uygulamaları çerçevesinde analiz yaptığını gösteren belgenin aslı veya  aslı gibi olduğunu gösteren suretleri,

6) Gönderici merkezin (İthalatı yapılacak dokular için yurt  dışındaki, ihraç amaçlı üretimi yapılacak dokular için yurt içindeki  tedarik kuruluşu veya doku merkezinin) idari bilgileri, adresi ve  telefon numarası.

b) Vital ürünler için aranacak belgeler şunlardır:

1) Hasta ID’leri içeren sevkiyata esas iki adet paket listesi,

2) Yurt dışındaki merkezin iyi imalat uygulamaları çerçevesinde  üretim yaptığını gösteren belgenin aslı veya aslı gibi olduğunu gösteren  sureti,

3) Başvuru sahibi ile yurt dışındaki merkez arasında doku veya hücre  ürünlerinin transferini kapsayan anlaşma metninin sureti,

4) Sevk evrakı (hammadde için biyopsi materyali transfer evrakı ve  bitmiş ürün için konşimento) ile birlikte hasta raporlama kriterleri  (yaş, cinsiyet, doğum tarihi vs.) ve/veya hasta tanımlama kodları,

5) Hasta onam formları,

6) Başhekimlik kanalıyla Kuruma gönderilen, tedaviden sorumlu hekim  tarafından imzalanan endikasyon onayı,

7) İlgili başvuru için Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğünden alınmış  olan endikasyon onayı,

8) Hasta öyküsünü ve hastalığın prognozu ile ilgili test raporlarını  ve ek bilgileri içeren epikriz raporu,

9) Hasta tarafından imzalanan, Otolog bitmiş ürün olarak hazırlanması  amacıyla kendi doku/hücrelerinin yurt dışına gönderilmesini kabul  ettiğine dair onay yazısı,

10) Nükleik asit testi (NAT) ile birlikte Kurum tarafından gerekli  görülen durumlarda, HIV (AIDS), HCV (Hepatit C virüs), HBV (Hepatit B  virüs), CMV (sitomegalo virüs), TPHA (Treponema pallidium) ve HTLV I ve  II (insan T-lenfotropik virüsü) testleri dahil olmak üzere, AATB  kriterlerine uygun laboratuvar testleri ve/veya Kurumun gerekli gördüğü  durumlarda talep edilecek diğer laboratuvar testlerinin uygulandığına  dair belgeler, toplumların epidemiyolojik özelliklerine göre  taşıyabilecekleri hastalıklara karşı diğer nükleik asit amplifikasyon  test belgeleri ve testlerin yapıldığı laboratuvarın iyi laboratuvar  uygulamaları çerçevesinde analiz yaptığını gösteren belgenin aslı veya  aslı gibi olduğunu gösteren suretleri,

11) Gönderici merkezin (hammadde için uygulama merkezinin, bitmiş  ürün için hücre merkezi) idari bilgileri, adresi ve telefon numarası,

12) İnsan uygulamasından sorumlu olan alıcı kuruluşun tanımlama  bilgileri, adresi ve telefon numarası.

c) Hem vital hem de avital ürünler için paketlerde bulunması gerekli  uyarılar şunlardır:

1) “Pakette insan dokuları/hücreleri vardır” ibaresi,

2) “DİKKATLİ TAŞIYINIZ” ibaresi,

3) “IŞINLAMA YAPMAYINIZ” ibaresi,

4) “PAKET AÇILAMAZ” ibaresi,

5) Tavsiye edilen nakil şartları (örn. serin ve dik tutunuz, vs.),

6) Güvenlik talimatnamesi ve varsa soğutma yöntemi.

(2) Kuruma ibraz edilen yukarıdaki bilgi ve belgelerin yanı sıra bu  Tebliğ ekinde yer alan formların her bir yükleme paket listesi için ithalat  ve ihracata esas izin belgesi başvuruları ile birlikte ürün gruplarına göre  doldurularak gönderilmesi gereklidir. Başvurunun uygun bulunması halinde  Kurum tarafından ithalat ve ihracata esas olmak üzere başvuru sahibine onay  kodu verilir.

(3) Bir yıl içinde ülkeye giriş yapan farklı yükleme paketlerinin her  birinde 1 (bir) adet olmak şartıyla, Türkiye’deki merkezde depolanmak üzere  ürünlerden en az üç adet ürün şahit numune olarak eklenir ve aynı merkezde  iki yıl süreyle saklanır. Bu süre zarfında risk taşımadığı anlaşılan şahit  numuneler iki yılın sonunda kullanılabilir (Bu hüküm vital ürünler için  geçerli değildir).

Acil durumlar

MADDE 30 – (1) Uygulama merkezleri tarafından acil alıma çıkılması  durumunda, 21 inci maddenin birinci fıkrasının (ç) ve (d) bentlerinde aranan  koşullarla sevkiyat yapılır.

(2) Acil durumlarda tedarik edilecek doku-hücre ürünleri için merkezde  kaydı tutulmak koşuluyla ve bu Tebliğde belirtilen gerekli bilgi ve belgeler  ile uygulama merkezinin acil alım yaptığına ilişkin evrakı sevkiyattan  sonraki gün Kuruma gönderilir.

Sigorta

MADDE 31 – (1) Yerli üreticiler, ürettikleri her bir ürün kaynaklı  komplikasyonların tedavi masraflarından sorumludur. Bu sorumlulukları içeren  sigorta poliçelerini düzenlemek ve bu poliçeleri dosyalarında bulundurmakla  yükümlüdürler.

(2) Yurt dışından Türkiye’ye ithal edilen her bir ürün için bu maddenin  birinci fıkrasında belirtilmiş olan sorumluluklar aynen geçerlidir. Bu  nedenle yurt dışından ithal edilen ürünlerin üretici firması tarafından  verilmiş ürün sorumluluk sigorta poliçesi başvuru sahibi tarafından Kuruma  sunulur.

(3) Yurt dışından gelen ürünler için ilave olarak başvuru sahibi  tarafından taşıma, depolama ve personel hatalarını da kapsayan ürün risk  sigorta poliçesi de yaptırılır.

Klinik araştırmalar

MADDE 32 – (1) Türkiye’de insan doku ve hücresi kaynaklı ürünlerle  yürütülecek klinik araştırmalar için, 13/4/2013 tarihli ve 28617 sayılı  Resmî Gazete’de yayımlanan Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik ve bu  kapsamdaki kılavuzlar gereğince gerekli izinler Kurumdan alınır.

Açılmış merkezlerin uyumu

GEÇİCİ MADDE 1 – (1) Bu Tebliğin yayımlandığı tarihten itibaren,  ön başvurusunu yapıp onay alarak hali hazırda faaliyet gösteren merkezler,  merkez faaliyet izni almak için bu Tebliğde istenen bilgi ve belgeleri, altı  ay içerisinde hazırlayıp Kuruma başvuruda bulunurlar. Başvuru dosyası uygun  bulunanlar faaliyet izin belgesi ve ürün ruhsatı düzenleninceye kadar  faaliyetlerine devam ederler.

(2) Faaliyet izin belgesi almış olan merkezler, altmış gün içerisinde,  OTD kılavuzu kapsamında ürün ruhsat başvurusunda bulunurlar.

(3) Bu Tebliğin yayımlandığı tarihte başvuru yapmış olanlardan mevcut  eksiklerini üç ay içinde tamamlayanların ön başvuruları kabul edilerek  faaliyetlerine izin verilir. Birinci fıkra hükmü bunlar için de uygulanır.

Yürürlük

MADDE 33 – (1) Bu Tebliğ yayımı tarihinde yürürlüğe girer.

Yürütme

MADDE 34 – (1) Bu Tebliğ hükümlerini Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz  Kurumu Başkanı yürütür.

Ek-1

TÜRKİYE  CUMHURİYETİ
Republic of Turkey
   
SAĞLIK  BAKANLIĞI
Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
Ministry of Health
Turkish Medicines and Medical Devices Agency
VİTAL  DOKU VE HÜCRELER İLE BUNLARDAN ELDE EDİLEN ÜRÜNLERİN
İHRACAT KAYIT BELGESİ

Customs Registration Form for
Export of Viable Tissues/Cells and Viable Tissue/Cell Based Products
Form No: ………………….
İhracatçı doku/hücre merkezinin adı, adresi.
Name and address of the exporter tissue/cell establishment.
……………………………………………….
……………………………………………….
   
İthalatçı doku/hücre merkezi ve uygulama  merkezi adı ve adresi.
Name and address of the importer tissue/cell establishment and  implementation center.
………………………………………………
……………………………………………….
Ürün GTİP no.
Product HS code.
………………………………………………
……………………………………………….
Sigorta poliçe no.
Insurance policy document no.
………………………………………………
……………………………………………….
Üretimin yapıldığı ülke.
Country of manufacture.
………………………………………………
……………………………………………….
Doku/hücre menşe ülke.
Country of origin of tissues/cells.
………………………………………………
……………………………………………….
İhracatı yapılacak doku/hücrelerin veya  doku/hücre ürünlerinin ambalaj boyutu, farmasötik formu ve varsa  anatomik sınıfı.
Trade name of the tissues/cells or tissue/cell products to be  exported. (Including packaging amount, pharmaceutical form, and if  any, anatomic class)
………………………………………………
……………………………………………….
Siparişin gönderileceği taşıma yolu.  (hava, kara, deniz, vs.)Route of the consignement.(air, land, sea  route, etc.) ………………………………………………
……………………………………………….
Hasta onam formu no./hasta ID  no.Informed consent no./patient ID no.) ………………………………………………
……………………………………………….
Ürün son kullanma tarihi.Expiry date of  the product. ………………………………………………
……………………………………………….
Saklama ve taşıma koşulları.Storage and  distribution conditions. ………………………………………………
……………………………………………….
Özel koşullar.Special conditions. ………………………………………………
……………………………………………….

Doku/hücre ve doku/hücre ürünlerinin kontrolüne yetkili olan Türkiye İlaç  ve Tıbbi Cihaz Kurumu, yukarıda ad ve miktarı yazılı ……………………. kalem  doku/hücre veya doku/hücre ürününün ihracatını kayıt altına alır.

Turkish Medicines and Medical Devices Agency, being the competent authority  to control tissues/cells and tissue/cell products, hereby registers the  export of …………………… units of the aforementioned tissues/cells or tissue/cell  based products.

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
Turkish Medicines and Medical Devices Agency
Ankara


Ek-2

TÜRKİYE  CUMHURİYETİ
Republic of Turkey
 
SAĞLIK  BAKANLIĞI
Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
Ministry of Health
Turkish Medicines and Medical Devices Agency
VİTAL DOKU  VE HÜCRELER İLE BUNLARDAN ELDE EDİLEN ÜRÜNLERİN İTHALAT KAYIT  BELGESİ
Customs Registration Form for
Import of Viable Tissues/Cells and Viable Tissue/Cell Based Products
Form No: ………………….
İthalatçı doku/hücre merkezinin adı,  adresi.
Name and address of the importer tissue/cell establishment.
……………………………………………….
……………………………………………….
İhracatçı doku/hücre merkezi ve uygulama  merkezi adı ve adresi.
Name and address of the exporter tissue/cell establishment and  implementation center.
……………………………………………….
……………………………………………….
Ürün GTİP no.
Product HS code.
……………………………………………….
……………………………………………….
Sigorta poliçe no.
Insurance policy document no.
……………………………………………….
……………………………………………….
Doku/hücre menşe ülke.
Country of origin of tissues/cells.
……………………………………………….
……………………………………………….
İthalatı yapılacak doku/hücrelerin veya  doku/hücre ürünlerinin ambalaj boyutu ve anatomik sınıfı.
Trade name of the tissues/cells or tissue/cell products to be  imported. (Including packaging amount and anatomic class)
……………………………………………….
……………………………………………….
İthalatı yapılacak hammadde ve geçiş  ürünlerinden elde edilecek bitmiş ürünlerin ve bitmiş ürün olarak  ülkeden çıkışı yapılacak malzemenin uygulanacağı uygulama  merkez(ler)inin adı, adresi. (avital özellikteki ürünlere  uygulanmaz)
Name and adress of implementation center(s) in which finished  products produced from imported raw material and intermediate  substances and those to be exported as finished products are to be  implemented. (not applicable to non-viable products)
……………………………………………….
……………………………………………….
Siparişin gönderileceği taşıma yolu.  (hava, kara, deniz, vs.)
Route of the consignement. (air, land, sea route, etc.)
……………………………………………….
……………………………………………….
   
Hasta onam formu no./hasta ID  no.Informed consent no./patient ID no.) ……………………………………………….
……………………………………………….
Ürün son kullanma tarihi.
Expiry date of the product.
……………………………………………….
   
Saklama ve taşıma koşulları.
Storage and distribution conditions.
……………………………………………….
Özel koşullar.
Special conditions.
……………………………………………….

Doku/hücre ve doku/hücre ürünlerinin kontrolüne yetkili olan Türkiye İlaç  ve Tıbbi Cihaz Kurumu, yukarıda ad ve miktarı yazılı ……………………. kalem  doku/hücre veya doku/hücre ürününün ithalatını kayıt altına alır.

Turkish Medicines and Medical Devices Agency, being the competent authority  to control tissues/cells and tissue/cell products, hereby registers the  import of …………………… units of the aforementioned tissues/cells or tissue/cell  based products.

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
Turkish Medicines and Medical Devices Agency
Ankara


Ek-3

TÜRKİYE  CUMHURİYETİ
Republic of Turkey
 
SAĞLIK  BAKANLIĞI
Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
Ministry of Health
Turkish Medicines and Medical Devices Agency
   
AVİTAL  DOKULAR İLE BUNLARDAN ELDE EDİLEN ÜRÜNLERİN İHRACAT KAYIT BELGESİ
Customs Registration Form for
Export of Non-viable Tissues and Non-viable Tissue Based Products
Form No: ………………….
   
İhracatçı doku merkezinin adı, adresi.
Name and address of the exporter tissue establishment.
 
   
İthalatçı doku merkezi ve uygulama  merkezi adı ve adresi.
Name and address of the importer tissue establishment and  implementation center.
 
   
Uygulama merkezi ithalatçı doku  merkezinden farklı ülkede ise varış ülkesi.
If implementation center is located in another country than that of  the importer tissue establishment, country of destination.
 
   
Sigorta poliçe no.
Insurance policy document no.
 
   
Ürün GTİP no.
Product HS code.
 
   
Üretimin yapıldığı ülke.
Country of manufacture.
 
   
Doku/hücre menşe ülke.
Country of origin of tissues/cells.
 
   
İhracatı yapılacak dokuların veya doku  ürünlerinin ambalaj boyutu, farmasötik formu ve varsa anatomik  sınıfı.
Trade name of the tissues or tissue products to be exported.  (Including packaging amount, pharmaceutical form, and if any,  anatomic class)
 
   
Siparişin gönderileceği taşıma yolu.  (hava, kara, deniz, vs.)
Route of the consignement. (air, land, sea route, etc.)
 
   
Ürün son kullanma tarihi.
Expiry date of the product.
 
   
Saklama ve taşıma koşulları.
Storage and distribution conditions.
 
   
Özel koşullar.
Special conditions.
 

Doku/hücre ve doku/hücre ürünlerinin kontrolüne yetkili olan Türkiye İlaç  ve Tıbbi Cihaz Kurumu, yukarıda ad ve miktarı yazılı ……………………. kalem doku  veya doku ürününün ihracatını kayıt altına alır.

Turkish Medicines and Medical Devices Agency, being the competent authority  to control tissues/cells and tissue/cell products, hereby registers the  export of …………………… units of the aforementioned tissues or tissue based  products.

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
Turkish Medicines and Medical Devices Agency
Ankara


Ek-4

TÜRKİYE  CUMHURİYETİ
Republic of Turkey
SAĞLIK  BAKANLIĞI
Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu

Ministry of Health
Turkish Medicines and Medical Devices Agency
AVİTAL  DOKULAR İLE BUNLARDAN ELDE EDİLEN ÜRÜNLERİN
İTHALAT KAYIT BELGESİ

Customs Registration Form for
Import of Non-viable Tissues and Non-viable Tissue Based Products
Form No: ………………….
 
İthalatçı doku merkezinin adı, adresi.
Name and address of the importer tissue establishment.
……………………………………………….
……………………………………………….
   
İhracatçı doku merkezi ve tedarik  merkezi adı ve adresi.
Name and address of the exporter tissue establishment and  implementation center.
……………………………………………….
……………………………………………….
   
Uygulama merkezi ithalatçı doku  merkezinden farklı ülkede ise varış ülkesi.
If implementation center is located in another country than that of  the importer tissue establishment, country of destination.
……………………………………………….
……………………………………………….
Sigorta poliçe no.
Insurance policy document no.
……………………………………………….
……………………………………………….
Ürün GTİP no.
Product HS code.
……………………………………………….
……………………………………………….
Üretimin yapıldığı ülke.
Country of manufacture.
……………………………………………….
……………………………………………….
Doku/hücre menşe ülke.
Country of origin of tissues/cells.
……………………………………………….
……………………………………………….
İthalatı yapılacak hammadde ve geçiş  ürünlerinin işleneceği doku merkezinin adı ve adresi.
If raw material and intermediate substances to be imported are in  finished formulation, name and adress of implementation center(s)
……………………………………………….
……………………………………………….
   
Siparişin gönderileceği taşıma yolu.  (hava, kara, deniz, vs.)
Route of the consignement. (air, land, sea route, etc.)
……………………………………………….
……………………………………………….
   
Ürün son kullanma tarihi.
Expiry date of the product.
……………………………………………….
……………………………………………….
Saklama ve taşıma koşulları.
Storage and distribution conditions.
……………………………………………….
……………………………………………….
Özel koşullar.
Special conditions.
……………………………………………….
……………………………………………….

Doku/hücre ve doku/hücre ürünlerinin kontrolüne yetkili olan Türkiye İlaç  ve Tıbbi Cihaz Kurumu, yukarıda ad ve miktarı yazılı ……………………. kalem doku  veya doku ürününün ithalatını kayıt altına alır.

Turkish Medicines and Medical Devices Agency, being the competent authority  to control tissues/cells and tissue/cell products, hereby registers the  import of …………………… units of the aforementioned tissues or tissue based  products.

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
Turkish Medicines and Medical Devices Agency
Ankara


Ek-5

DOKU VE HÜCRE ÜRÜNLERİ İÇİN  BAŞVURU DOSYASI HAZIRLANMASINA İLİŞKİN OTD KILAVUZU

Giriş

Her bir doku ve hücre ürünü için bu Kılavuz kapsamında ayrı bir ruhsat  başvurusu yapılır. Başvurular, mevcut ve güncel olan tüm verileri içerir.  Ruhsat başvurusu kapsamında Kuruma ibraz edilen bilgi ve belgeler, söz  konusu doku ve hücre ürünlerinin güvenlilik ve etkinliği bakımından  değerlendirilir. Modül 2 kapsamındaki bilgi ve belgeler, başvuru sahibi  tarafından uygun şekilde ibraz edilir.

Modül 2.3, 2.4 ve 2.5'te, başvuru sahibi tarafından, doku ve hücre  ürününe ait kalite, işlevsellik ve riskler kısaca özetlenir, tartışılır ve  değerlendirilir.

Modül 2.6 ve 2.7'de, başvuru sahibinin kendi araştırmalarının yanı sıra  diğer bilimsel verilerden elde edilen anlamlı klinik öncesi ve klinik  çalışmalar ile birlikte sonuçları, tablo şeklinde gösterilir. Başvuru sahibi  hangi verilerin kendi araştırmalarına hangilerinin diğer araştırmalara ait  olduğunu açık şekilde ifade eder.

Modül 4, yalnızca klinik öncesinde elde edilen anlamlı verilerin  gösterilmesi amacıyla sunulur (örneğin üretici tarafından yürütülen  araştırmalar, üretilen doku ve hücre ürününe ait klinik öncesi sonuçlara  dair sonradan aktarılan değerlendirmeler gibi bilimsel yöntemlere göre  hazırlanan tıbbi deney sonuçları).

Başvuru modüllerinde söz konusu ürüne ilişkin olmayan bölümlerin  bulunması durumunda bu durum gerekçelendirilir ve "uygulanmaz" olarak not  düşülür. Örneğin, kemik kaynaklı ürünler için farmakokinetiğin genel anlamda  önem taşımadığı durumlarda, farmakodinamik ile ilgili bilgiler önemli  olabilmektedir. Başvuru modüllerinde söz konusu ürüne ilişkin bölümlerin  bulunamaması durumunda bu bilgiler ayrı bir Bölümde "Ek Bilgiler" altında  gösterilerek açıklanır.

Diğer ayrıntılı açıklamalar ilgili bölümlerde belirtilmiştir.

MODÜL 1: İDARİ BİLGİLER

1.0 Kapak Yazısı
1.1 İçindekiler Tablosu
1.2 Başvuru Formu

MODÜL 1.2 KAPSAMINDAKİ DOKU VE HÜCRE ÜRÜNÜ RUHSAT  BAŞVURU FORMLARI

 

TAAHHÜTNAME VE İMZA

 

BAŞVURUYA KONU DOKU VE HÜCRE ÜRÜNÜ  İLE İLGİLİ AÇIKLAMA:

 
BAŞVURU SAHİBİ:
Merkez Sorumlusu ve Firma Adı*:
Adres:  
Telefon:  
E-posta:  
   
BAŞVURU SAHİBİ YETKİLİ  KİŞİSİ: **
Adı:  
Görevi:  
   
Başvuru sahibi; 

· Başvurusunda, kalite, işlevsellik, güvenlilik ve etkinlik  ile aynı zamanda doku veya hücre ürünü kullanımından doğacak  riskleri tanımlayan risk değerlendirmesi ile ilgili, amacına  uygun bilgileri ve belgeleri eksiksiz olarak ibraz ettiğini,

· Doku veya hücre ürününü, firma olarak, kendi adı altında  piyasaya sürmek istediğini teyit eder.

BAŞVURU SAHİBİ VEYA  YETKİLİ KİŞİ:
  İmza
   
  Adı  
     
  Yer Tarih
* [ ] Ticari sicil kaydı sureti için bkz. Ek 4.1
** [ ] Başvuru vekaleti için bkz. Ek 4.2

1.2.1 Başvuru şekli

1. BAŞVURU ŞEKLİ
[ ] DOKU VE HÜCRE ÜRÜNLERİNE İLİŞKİN TAM BAĞIMSIZ  BAŞVURU
Doku veya hücre ürününe ait çalışmalar ve toplanan bilgiler;  dayanıklılık, işlevsellik, riskler, mikrobiyolojik, kimyasal ve  fiziksel denetimler ile ilgili idari bilgi ve belgeleri içeren tam  dosya başvurusu.
[ ] İTHALAT FAALİYETLERİ KAPSAMINDAKİ DOKU VE  HÜCRE ÜRÜNLERİ İÇİN UYGUNLUK SERTİFİKASI BAŞVURUSU
Doku veya hücre ürünlerinin piyasaya sürülmesi ile ilgili olarak  üretim, ithalat-ihracat veya depolama-dağıtım ile ilgili faaliyet  yapan kuruluşların faaliyetlerini, 27/10/2010 tarih ve 27742 sayılı  Resmi Gazetede yayımlanarak yürürlüğe giren "İnsan Doku ve Hücreleri  ve Bunlarla İlgili Merkezlerin Kalite ve Güvenliği Hakkında  Yönetmelik" uyarınca ve ilgili diğer mevzuat metinleri kapsamında  yürüttüklerine dair Kurumdan uygunluk sertifikası alınmasına dair  başvuru.
 

1.2.2 Doku ve hücre ürününe ait bilgiler

2. DOKU VE HÜCRE ÜRÜNÜNE AİT BİLGİLER
2.1 TOPLANAN DOKU VE HÜCRE ÜRÜNÜNE  ETKİLİ BİLEŞEN(LER)İ İLE BİLEŞEN(LER)İN TANIMI:
2.1.1 TOPLANAN DOKUNUN TANIMI
[  ] Cilt dokusu
  Lütfen belirtin
[  ] Kardiyo-vasküler
  [ ] Damarlar: Lütfen belirtin
  [ ] Kalp kapakçıkları: Lütfen belirtin
  [ ] Perikard
  [ ] Diğer: Lütfen belirtin
[  ] Kas- İskelet dokusu
  [ ] Tüm kemikler
  [ ] Kemik ürünü

 

[ ]Femur

 

[ ]  Spongiosa

 

[ ]  Kortikalis

 

[ ] Diafiz

 

[ ] Diğer:  Lütfen belirtin

 

[ ] Tibia

 

[ ]  Spongiosa

 

[ ]  Kortikalis

 

[ ] Diafiz

 

[ ]Diğer:  Lütfen belirtin

 

[ ]Kulak  kemikçiği

 

[ ]Diğer:  Lütfen belirtin

  [ ]Yumuşak Doku
 

[ ]Sinirler:  Lütfen belirtin

 

[ ]Fasya:  Lütfen belirtin

 

[ ]Diğer:  Lütfen belirtin

[  ] Tümör dokusu
[  ] Plasenta
[  ] Amnion
[  ] Hücre Ürünü
[  ] Diğer: Lütfen belirtin
   
2.1.2 DOKU VE HÜCRE ÜRÜNÜ ETKİLİ  BİLEŞEN(LER)İ VEYA ETKİLİ DOKUNUN TANIMI:
  Lütfen açıklayın/belirtin.
   
2.1.3 TÜR VE MİKTARA GÖRE BİLEŞİM:
  (ETKİLİ BİLEŞEN(LER) VE YARDIMCI  MADDELER İLE İLGİLİ BİLGİLER VE TANIMLAR)
  Lütfen açıklayın/belirtin.
2.1.2 DOKU VE HÜCRE ÜRÜNÜ ETKİLİ  BİLEŞEN(LER)İ VEYA ETKİLİ DOKUNUN TANIMI:
  Lütfen açıklayın/belirtin
2.1.3 TÜR VE MİKTARA GÖRE BİLEŞİM:  (ETKİLİ BİLEŞEN(LER) VE YARDIMCI MADDELER İLE İLGİLİ BİLGİLER VE  TANIMLAR)
  Lütfen açıklayın/belirtin.
   


 

2.2 TOPLANAN DOKU, DONÖR İLE İLGİLİ  TESTLER, DOKU TESTLERİ, DOKU VE HÜCRE ÜRÜNÜ İŞLEME YÖNTEMİ, SAKLAMA  KOŞULLARI VE DEPOLAMA İLE İLGİLİ ÖZET BİLGİLER
  Avital ürünler için; nükleik asit testi  (NAT) ile birlikte HIV (AIDS), HCV (Hepatit C virüs), HBV (Hepatit B  virüs), CMV (sitomegalo virüs), TPHA (Treponema pallidium) ve Kurum  tarafından gerekli görülen durumlarda HTLV I ve II (insan  T-lenfotropik virüsü) testleri dahil olmak üzere, AATB kriterlerine  uygun laboratuvar testleri ve Kurumun gerekli gördüğü durumlarda  talep edilecek diğer laboratuvar testlerinin uygulandığına dair  belgeler, toplumların epidemiyolojik özelliklerine göre  taşıyabilecekleri hastalıklara karşı diğer nükleik asit  amplifikasyon test belgeleri ve testlerin yapıldığı laboratuvarın  iyi laboratuvar uygulamaları çerçevesinde analiz yaptığını gösteren  belgenin aslı veya aslı gibi olduğunu gösteren suretleri.

Vital ürünler için; nükleik asit testi (NAT) ile birlikte Kurum  tarafından gerekli görülen durumlarda, HIV (AIDS), HCV (Hepatit C  virüs), HBV (Hepatit B virüs), CMV (sitomegalo virüs), TPHA  (Treponema pallidium) ve HTLV I ve II (insan T-lenfotropik virüsü)  testleri dahil olmak üzere, AATB kriterlerine uygun laboratuvar  testleri ve/veya Kurumun gerekli gördüğü durumlarda talep edilecek  diğer laboratuvar testlerinin uygulandığına dair belgeler,  toplumların epidemiyolojik özelliklerine göre taşıyabilecekleri  hastalıklara karşı diğer nükleik asit amplifikasyon test belgeleri  ve testlerin yapıldığı laboratuvarın iyi laboratuvar uygulamaları  çerçevesinde analiz yaptığını gösteren belgenin aslı veya aslı gibi  olduğunu gösteren suretleri.
2.2.1 DOKU VE HÜCRE KAYNAĞI İLE İLGİLİ  BİLGİLER
[ ] Ölüden bağışlanan
  [ ] Donörün rızası ile.
  [ ] Diğer kişilerin rızası ile.
  [ ] Kaynak doku veya hücre ülkesine ait ulusal mevzuat  gereğince, itiraz düzenlemesi ile başka ülkelerden dışalım (İnsan  Doku Ve Hücre Yönetmeliği Uygunluk Taahhütnamesi).
[ ] Canlı donörlerden alma
  [ ] Bilgilendirilmiş olur formu ile doku veya hücre alınması.
  [ ] Reşit olmayan kişilerden alınan kemik iliği.
  [ ] Özel durumlarda alınan dokular.
  [ ] Otolog geri aktarım için doku veya hücre alınması.
  [ ] Kaynak doku ülkesine ait ulusal mevzuat gereğince, itiraz  düzenlemesi ile başka ülkelerden dışalım.
   


 

2.2.2 DONÖR BİLGİLERİ İLE BİRLİKTE DOKU VE  HÜCRE TESTLERİ HAKKINDA BİLGİLER
[  ] 27/10/2010 tarih ve 27742 sayılı Resmi  Gazetede yayımlanarak yürürlüğe giren "İnsan Doku ve Hücreleri ve  Bunlarla İlgili Merkezlerin Kalite ve Güvenliği Hakkında Yönetmelik"  gereğince belirlenen donör seçimi kriterleri.
[  ] 27/10/2010 tarih ve 27742 sayılı Resmi  Gazetede yayımlanarak yürürlüğe giren "İnsan Doku ve Hücreleri ve  Bunlarla İlgili Merkezlerin Kalite ve Güvenliği Hakkında Yönetmelik"  gereğince yürütülen serolojik testler.
[ ] Nükleik asit testi (NAT) ile birlikte  HIV (AIDS), HCV (Hepatit C virüs), HBV (Hepatit B virüs), CMV  (sitomegalo virüs) TPHA (Treponema pallidium hemaglutinasyon) ve  Kurum tarafından gerekli görülen durumlarda HTLV I ve II (insan  T-lenfotropik virüsü) testleri dahil olmak üzere, AATB kriterlerine  uygun laboratuvar testleri ve Kurumun gerekli gördüğü durumlarda  talep edilecek diğer laboratuvar testlerinin uygulandığına dair  belgeler, toplumların epidemiyolojik özelliklerine göre  taşıyabilecekleri hastalıklara karşı diğer nükleik asit  amplifikasyon test belgeleri ve testlerin yapıldığı laboratuvarın  iyi laboratuvar uygulamaları çerçevesinde analiz yaptığını gösteren  belgenin aslı veya aslı gibi olduğunu gösteren suretleri ve  testlerin yapıldığı laboratuvarın iyi laboratuvar uygulamaları  çerçevesinde analiz yaptığını gösteren belge.
[  ] Mikrobiyolojik- Enfeksiyon Teşhisi.
[  ] Diğer: Lütfen belirtin.
   
2.2.3 ÖN HAZIRLIK VE İŞLEME YÖNTEMİ İLE  İLGİLİ BİLGİLER:
[  ] Lütfen doku ve hücre ürünü üretimi ile  ilgili işleme yöntemini, 4.3'e ek olarak kısaca belirtiniz.
  [ ]Fiziksel işlem (örneğin termik işlem, iyonize ışınlar ile  işlem, v.s.): Lütfen belirtin.
  [ ]Kimyasal işlem: Lütfen belirtin.
  [ ]Biyokimyasal/ biyolojik işlem: Lütfen belirtin.
[  ] Sterilizasyon prosedürü: Lütfen  belirtin.
[  ] Lütfen doku alma, işleme tekniği  aşamaları ve denetimi ile ilgili akış şemasını, 4.4'e ek olarak  açıklayınız.
[  ] Doku ile ilgili çalışma/işlem,  endüstriyel prosedür ile gerçekleştirilmektedir.
   
2.2.4 SAKLAMA KOŞULLARI İLE İLGİLİ  BİLGİLER:
[  ] Avital doku, doku iskelesi içerisinde  saklanmıştır.
[  ] Çözelti/taşıyıcı içerisinde saklanmıştır  Lütfen belirtin.
[  ] Koruyucu madde ilavesi Lütfen belirtin. 
[  ] Şoklama yöntemiyle kurutulmuştur.
[  ] Dondurularak saklanmıştır.
[  ] Sıvı azot içerisinde saklanmıştır.
[  ] Diğer: Lütfen belirtin.

 

2.3 TİCARİ ŞEKLİ
[ ] [ ]  Katı Maddesi / [ ] Jel, Pasta  veya benzeri / [ ]   Bone Morphogenic Protein /[  ] Çözelti, Süspansiyon [ ] değişmeyen yapı  (Örneğin Kalp kapakları)
  Kemik malzemesi için:
  [ ] Minerallerinden arındırılmamış kemik matriksi.
  [ ]  Minerallerinden arındırılmış kemik matriksi (DBM).
[ ] Şekil tanımı (örneğin yuvarlak, yarı yuvarlak,  kalem, küp) Lütfen belirtin.
[ ] Yapı tanımı (örneğin granül, kemik kiti, kemik,  matriks, toz vs.) Lütfen belirtin.
[ ] Diğer: Lütfen belirtin.

 

2.4 KULLANIM ŞEKLİ VE SÜRESİ
[ ] Sürekli ve sabit.
[ ] Diğer: Lütfen belirtin.

 

2.5 AMBALAJ BOYUTU
  [ ]  İç ambalaj
  Diğer: Lütfen belirtin.
  İç ambalajın niteliği.
  [ ]  Dış ambalaj
  Diğer: Lütfen belirtin.
  [ ]  Diğer iç veya dış ambalajlar
  Diğer: Lütfen belirtin.
  İç veya dış ambalaj kutusu.

 

2.6 SON KULLANMA TARİHİ İLE İLGİLİ BİLGİLER
   
2.6.1 SON KULLANMA TARİHİ/ÜRÜN GEÇERLİK SÜRESİ
  Diğer: Lütfen belirtin.
   
2.6.2 AMBALAJ AÇILDIKTAN SONRAKİ SON KULLANMA  TARİHİ/ÜRÜN GEÇERLİK SÜRESİ
  [ ]  Cerrahi girişim ile süresiz kullanım
  Diğer: Lütfen belirtin.
   
2.6.3 HİDRATASYON SONRASINDA SON KULLANMA  TARİHİ/ÜRÜN GEÇERLİK SÜRESİ
  [ ]  Süresiz kullanım.
  Diğer: Lütfen belirtin.

 

2.7 SAKLAMA KOŞULLARI
   °C +/- Depolama
  Diğer Bilgiler:


 

2.8 SEVKİYAT KOŞULLARI
  °C +/- Sevkiyat
  Diğer Bilgiler:

 

2.9 ÖDEME ŞEKLİ
[x ] Reçeteyle satılır.

 

2.10 DİĞER ÜLKELERDEKİ RUHSAT/İZİN DURUMU
  Ürünün diğer ülkelerdeki ruhsat/izin durumu.

 

2.11 ÜRÜN VE HASTA SİGORTALARI
  Yurt dışından ithal edilen ürünlerin üretici firması tarafından  verilmiş sorumluluk sigorta poliçesi başvuru sahibi tarafından  Kuruma sunulur
Yurt dışından gelen ürünler için ilave olarak başvuru sahibi  tarafından taşıma, depolama ve personel hatalarını da kapsayan ürün  risk sigorta poliçesi de yaptırılır.

1.2.3 Merkez sorumluları, üretim yerleri, denetleme  laboratuvarları.

3. MERKEZ SORUMLULARI,  ÜRETİM YERLERİ, DENETLEME LABORATUVARLARI
3.1 27/10/2010 TARİH VE  27742 SAYILI RESMİ GAZETEDE YAYIMLANARAK YÜRÜRLÜĞE GİREN "İNSAN DOKU  VE HÜCRELERİ VE BUNLARLA İLGİLİ MERKEZLERİN KALİTE VE GÜVENLİĞİ  HAKKINDA YÖNETMELİK" GEREĞİNCE ATANAN MERKEZ SORUMLUSU
  Kişi adı:  
  Ünvanı:  
  Adres:  
  Telefon:  
  Faks:  
  E-posta:  

 

3.2 ÜRETİCİ DOKU/HÜCRE  MERKEZİ, DENETLEME LABORATUVARLARI, İŞLEME TEKNİĞİ
3.2.1 ÜRETİLEN  DOKUNUN/DOKULARIN PİYASAYA SÜRÜLMESİNE İZİN VEREN ÜRETİCİ DOKU  MERKEZİ:
  Kişi adı/Firma:  
  Adres:  
  Ülke:  
  Telefon:  
  Faks:  
  E-posta:  
  [ ] Üretim yeri izni bkz.ek 4.7
3.2.2 ÜRETİCİ DOKU/HÜCRE  MERKEZ(LER)İ, GEREKLİ DURUMLARDA ÜRETİM İLE İLİŞKİLİ DİĞER ÜRETİCİ  DOKU MERKEZ(LER)İ
Kişi adı/Firma:
  Adres:  
  Ülke:  
  Telefon:  
  Faks:  
  E-posta:  
  İlgili üretici doku/hücre  merkezinde uygulanan üretim şeklinin kısa tanımı:
   
  [  ] Ek 4.8 içerisinde yer  alan, üretim prosesine katılan üretici doku/hücre merkezlerinin  sıralı planı.
  [  ] Ek 4.9 içerisinde yer  alan, doku merkezi ruhsat ve çalışma izni suret(ler)i.
  TÜRKİYE DIŞINDAKİ  ÜRETİCİ DOKU/HÜCRE MERKEZLERİ:
  [ ] Ek 4.10 içerisinde yer alan,  doku/hücre ve ilgili doku/hücre ürününe ilişkin ithalat izin ve  sertifika suret(ler)i.
     
3.2.3 ÖRNEKLEME TESİSLERİ
  [ ] Örnekleme tesisleri listesi için bkz. EK 4.11
  [ ] Doku alımı ve laboratuvar testi izinleri  için bkz. Ek 4.12
3.2.4 DENETLEME  LABORATUVAR(LAR)I
  Kişi adı/Firma:  
  Adres:  
Ülke:
Telefon:
Faks:
E-posta:
[ ] Doku/hücre alımı ve laboratuvar testi  izinleri için bakınız Ek 4.13
TÜRKİYE DIŞINDAKİ ÜRETİCİ  DOKU MERKEZLERİ:
  [ ] GMP (iyi imalat  uygulamaları)-Sertifikası veya laboratuvar denetiminde uygun  eşdeğerler sureti için bkz. Ek 4.14
3.2.5 ORTAK ÜRETİCİ
Kişi adı/Firma:
Adres:
Ülke:
Telefon:
Faks:
E-posta:

1.2.4 Ekler listesi

[ ] 4.1 Ticari sicil kaydı sureti.
[ ] 4.2 Başvuru vekâleti.
[ ] 4.3 İşleme yöntemine ait kısa özet.
[ ] 4.4 Doku ve hücre alma, işleme tekniği aşamaları ve  denetimi ile ilgili akış şeması.
[ ] 4.5 Merkez sorumlusu ile ilgili doku merkezi arasındaki  sözleşme.
[ ] 4.6 Merkez sorumlusunun Kurum tarafından onaylandığına  dair belge.
[ ] 4.7 Ürünleri piyasaya süren üreticiye ait üretim yeri  izin belgesi.
[ ] 4.8 Üretim prosesine katılan üretici doku merkezlerinin  sıralı planı.
[ ] 4.9 Doku ve hücre merkezi ruhsat ve çalışma izni  suret(ler)i (Üretim yerleri).
[ ] 4.10 Doku/hücre ve ilgili doku/hücre ürününe ilişkin  ithalat izin ve sertifikalarına ait suret(ler).
[ ] 4.11 Örnekleme tesisleri listesi.
[ ] 4.12 Doku ve hücre alımı ve laboratuvar testi izinleri  (Örnekleme Tesisleri).
[ ] 4.13 Doku ve hücre alımı ve laboratuvar testi izinleri  (Denetleme Laboratuvarları).
[ ] 4.14 GMP-Setifikası veya laboratuvar denetiminde uygun  eşdeğerler sureti.
[ ] 4.15 Diğer ekler.

 1.3 Ürün Bilgisi

1.3.1 KÜB, KT, ambalaj
1.3.2 Ambalaj-etiket taslakları

1.4 Uzmanlar Hakkında Bilgi

1.4.1 Kalite Sorumlusu

İşbu belgeyi imzalayan uzman, ilgili uzmanlık alanı  gereğince, bu uzman raporunu, kalite konusunda tanzim ettiğini  tasdik eder. 

KALİTE:

Uzman Adı: …………………………….. İmza:

Adres: ……………………………..
……………………………..
……………………………..
……………………………..
Tarih:

Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği gereği, tanzim  edilecek olan uzman raporu, ilgili alandaki bilgi birikimi, uzmanlık  eğitimi ve pratik çalışma tespiti ile ilgili kısa özet eklenir.

 

1.4.2 Klinik Danışman

1.4.2.1 Klinik Öncesi (Validasyon Gerektiren Durumlarda)

İşbu belgeyi imzalayan uzman, ilgili uzmanlık alanı  gereğince, bu uzman raporunu, klinik öncesi konusunda tanzim  ettiğini tasdik eder. 

KLİNİK ÖNCESİ:

Uzman adı: …………………………….. İmza:

Adres: ……………………………..
……………………………..
……………………………..
……………………………..
Tarih:

 

Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği gereği, tanzim  edilecek olan uzman raporu, ilgili alandaki bilgi birikimi, uzmanlık  eğitimi ve pratik çalışma tespiti ile ilgili kısa özet eklenir.

 

1.4.2.2 Klinik

İşbu belgeyi imzalayan uzman, ilgili uzmanlık alanı  gereğince, bu uzman raporunu, klinik konusunda tanzim ettiğini  tasdik eder. 

KLİNİK:

Bilirkişi Adı: …………………………….. İmza:

Adres: ……………………………..
……………………………..
……………………………..
……………………………..

Tarih:

 

Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği gereği, tanzim  edilecek olan uzman raporu, ilgili alandaki bilgi birikimi, uzmanlık  eğitimi ve pratik çalışma tespiti ile ilgili kısa özet eklenir.

 

MODÜL 2: GENEL ÖZETLER

2.1 İçindekiler Tablosu
2.2 Giriş

Genel giriş yazısında, ürünün etki mekanizması ve amaçlanan klinik uygulama  kısaca belirtilir. Bu metin en fazla 1-2 sayfadır.

2.3 Genel Kalite Özeti
Genel olarak "Genel kalite özeti (GKÖ)", Modül 3 kapsamında ayrıntılı  şekilde gösterilen verilere ilişkin özettir. GKÖ içerisinde, Modül 3 veya  başvurunun diğer bölümlerinde bulunan bilgileri, verileri veya gerekçeli  açıklamaları içermemelidir.

Modül 3 ile ilgili uygun bir özet sağlanabilmesi amacıyla, GKÖ  kapsamında, Modül 3 altındaki her bölümde yeterli açıklamalar yapılır (bkz.  aşağıdaki alt maddeler). İşleme yöntemi, doku ve hücre ürünü üretimi  kapsamındaki mikrobiyolojik, kimyasal ve fiziksel incelemelere ait sonuçlar  ve kullanılan yöntemlerin özeti net şekilde açıklanır. Özellikle, işleme  yönteminin, dokuyu klinik olarak etkisiz veya hastalar için zararlı şekle  getirmediği net şekilde ifade edilir. Gerekli durumlarda önemli klinik  öncesi veya klinik verilere işaret edilir.

GKÖ içerisinde ayrıca ürün ile ilgili kritik kod parametreleri sunulur.  Kılavuzun maddelerine uygun olmayan durumlarda bu durum gerekçeli olarak  açıklanır. Ayrıca doku ve hücre ürünü üretimindeki en önemli kalite bakış  açısı anlatılır. Ek olarak, örneğin toksikolojik incelemeler ile ortaya  çıkan kirliliğin kalifikasyonu gibi Modülü 3, 4 ve 5 içerisindeki bilgiler  birleştirilir. Diğer modüller ile ilgili belirli çapraz uyarıların burada  belirtilmesi gerekir. Doku ve hücre ürünü üretimindeki önemli işlem ve  çalışma prosedürlerinin, 27/10/2010 tarih ve 27742 sayılı Resmi Gazetede  yayımlanarak yürürlüğe giren "İnsan Doku ve Hücreleri ve Bunlarla İlgili  Merkezlerin Kalite ve Güvenliği Hakkında Yönetmelik" hükümlerine uygunluğu  açıklanır.

Varsa etkin maddenin jenerik (cins) adı, jenerik olmayan adı, Avrupa  kodeksine göre adı ve yaygın kullanılan adı ifade edilmelidir.


2.3.S Etkin madde.
2.3.S.1 Genel bilgi (ad, üretici).
2.3.S.2 Üretim (ad, üretici).
2.3.S.3 Tanımlama (ad, üretici).
2.3.S.4 Etkin maddenin kontrolü (ad, üretici).
2.3.S.5 Referans standartlar veya materyaller (ad, üretici).
2.3.S.6 Kap kapak sistemi (ad, üretici).
2.3.S.7 Stabilite (ad, üretici).

2.3.P Bitmiş ürün (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu).
2.3.P.1 Bitmiş ürünün tanımı ve bileşenleri (ad, anatomik sınıf ve  dozaj formu).
2.3.P.2 Bitmiş ürün geliştirme (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu).
2.3.P.3 Üretim (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu).
2.3.P.4 Yardımcı maddelerin kontrolü (ad, anatomik sınıf ve dozaj  formu).
2.3.P.5 Bitmiş ürünün kontrolü (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu).
2.3.P.6 Referans standartlar veya materyaller (ad, anatomik sınıf ve  dozaj formu).
2.3.P.7 Kap kapak sistemi (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu).
2.3.P.8 Stabilite (ad, anatomik sınıf ve dozaj formu).

2.3.A.1 Tesisler ve donanım (ad, üretici)
2.3.A.2 Yabancı kimyasal maddelerin güvenlilik değerlendirilmesi (ad,  anatomik sınıf ve dozaj formu)
2.3.A.3 Yardımcı maddeler
2.3.R Bölgesel bilgi

2.4 Klinik Öncesi Genel Özet

Doku ve hücre ürününün işlevselliğinin ve risklerin tespiti için  klinik öncesi genel özet:

Klinik öncesi genel özet, doku ve hücre ürününe ait farmakolojik,  farmakokinetik ve toksikolojik incelemeleri eksiksiz ve kritik değerlendirme  ile anlatır.

Ürünün işlevselliği ve riskler ile ilgili klinik öncesi sonuçlar kısaca  belirtilir. Ürünün klinik öncesinde tanımlanması, özellikle immünojenisite,  lokal tolerans ve biyomekanik stabilite durumuna ait temel unsurlar kısaca  belirtilir. Ayrıca, klinik öncesi ile ilgili olarak, belirli bir hastada  kullanıma yönelik hazırlanan doku ve hücrenin güvenliliği ve uyumunu yeterli  şekilde belgeleyebilmek amacıyla, diğer bilimsel verilere kısaca değinilir  ve ilgili açıklamalar yapılır. Bu aşamada benzer ürünlere ait özellikler  dikkate alınır. Başvuru sahibi tarafından uygulanan araştırmalar sonuçları  yerine, daha önceden yayımlanan bilimsel literatür ve referansların  kullanılması durumunda, bu durum ayrıntılı şekilde gerekçeleri ile birlikte  açıklanır.

Klinik öncesi program gerekçeleri ile birlikte açıklanır. Araştırmaları  kapsayan ilgili mevzuat metinlerine atıf verilir ve bu mevzuata göre  farklılıklar gerekçeleri ile birlikte tartışılır. Sunulan araştırmalara ait  iyi laboratuvar uygulaması (GLP) yapılandırması gösterilir. Araştırmalar  kapsamında uygulanan işlemlere ait mevcut kalite verileri ve gerekli  durumlarda, güncel üretim talimatlarına göre üretilen ve denetlenen  işlemlerin kalitesi tartışılır. Klinik öncesi sonuçlar ve Doku ve hücre  ürününe ait kalite, benzer ürünlerde ortaya çıkan klinik araştırma sonuçları  ve bulgulardan elde edilen muhtemel bağlantılar ifade edilir.

Klinik öncesi genel özet içerisinde, Modül 2.6'da bulunan, tablo  şeklindeki özetlere işaret edilir.

2.4.1 Klinik öncesi denetleme strateji özeti

2.4.2 Farmakodinamik

Farmakodinamik etkiler, etki mekanizması ve olası yan etkilerin  gösterilmesine yönelik araştırmalar ve diğer bilimsel veriler açıklanarak  değerlendirilir. Ayrıca, kritik noktalar uygun şekilde tartışılır.

2.4.3 Farmakokinetik

Farmakokinetik incelemeler, prensipte, doku ve hücre ürünleri için önem  teşkil etmemektedir. Ancak dokuların ve hücrelerin işlenmesi veya etkin ve  yardımcı maddelerin modifikasyonu bu tür araştırmaları gerekli kılabilir. Bu  durumda, kullanılan inceleme yöntemlerinin uygunluğu kanıtlanır.

2.4.4 Toksikoloji

Muhtemel toksik etkilerin başlangıcı, şiddeti ve süresi, doza bağımlılığı  ve geri dönüşüm (reversibilite) derecesi ile birlikte tür veya cinsiyete  bağlı farklılıklar değerlendirilir ve tartışılır. İnsan üzerindeki uygulama  ile ilgili klinik olmayan sonuçlar tartışılır.

2.4.5 Ek bilgiler

Bu modülde bulunan bölümlere uymayan değerlendirmelere yönelik önemli  diğer veriler ve bulgular burada gösterilerek değerlendirilir.

2.4.6 Genel bakış ve sonuç

"Genel bakış ve sonuç" bölümünde, doku ve hücre ürününün klinik öncesi  araştırmalara ait özellikleri net şekilde gösterir. Öngörülen klinik  kullanım için, ürün güvenliği bakımından, kabul edilebilir ve doğru  gerekçelendirilmiş sonuçlar sunulur. İnsanlarda, bitmiş ürünün güvenilir  kullanımı bakımından, farmakolojik, farmakokinetik ve toksikolojik  incelemelerden gelen klinik öncesi bulguların içeriği tartışılır.

2.4.7 Literatür ve referanslar

2.5 Klinik Genel Özet

Doku ve hücre ürününün işlevselliğinin ve risklerin tespiti için  klinik genel özet:

"Klinik genel özet" bölümünde, ruhsat başvurusunda ibraz edilen klinik  verilere yönelik kritik analiz sunulur. Doku ve hücre işlevselliği ve  riskleri, bu kapsamda doku ve hücrenin etkinliği, yan etkiler, kullanım  alanları ve kullanım şekli, bilimsel verilerle gösterilmelidir. Bunun için,  üreticinin kendi araştırma sonuçlarından elde edilen ve ayrıca bilimsel  literatürden sağlanan veriler ve aynı şekilde hazırlanan Doku ve hücre  ürünlerine ait klinik sonuçlara ilişkin sonradan kaydedilen değerlendirmeler  dâhil edilebilir. Doku ve hücre ürününe ait yarar-risk ilişkisi tartışılır.

Modül 2.7 içerisinde bulunan klinik özetlerin Modül 5 kapsamında ifade  edilen klinik özetlere ait ayrıntılı özeti içermesi durumunda, bilgiler  tekrarlanmamalıdır. Burada, diğer tüm önemli bilgilere (örn. klinik içerik,  hayvan veya ürün kalite sorunları) ait tartışma ve açıklama bulunur. Bu  durumda, "Klinik özetler" içerisinde gösterilen kullanım, verilere,  araştırma raporlarına ve diğer önemli raporlara dayandırılır.

Özet içerisinde ayrıca, gelişim programına ve araştırma sonuçlarına ait  güçlü ve zayıf noktalar ifade edilir. Bitmiş ürünün öngörülen kullanımına  yönelik yarar ve riskler, araştırma sonuçları, spesifik kullanıma ait ön  bilgiler gerekçeleri ile sunulur, analiz edilir ve tanımlanır.

Bu amaçlara uygun olarak klinik özette bulunması gereken bilgiler  aşağıdaki gibidir:

  •  Araştırma tasarımı ile ilgili stratejik kararlar dâhil olmak üzere,  Doku ve hücreye ait klinik geliştirme programına yönelik açıklamalar
     
  •  Araştırma tasarımı ve araştırma sürecine ait kalite değerlendirmesi  ve iyi klinik uygulamalar (GCP)'a uygunluğu kanıtlayan ifadeler
     
  •  Önemli sınırlamalar dahil olmak üzere, klinik bulgular hakkında  kısa özet (örn. önemli ölçüm aletleri ile karşılaştırma yapmaya yönelik  veriler, belirli bir hasta popülasyonu hakkında bilgiler, bitmiş ürün  veya kombinasyon tedavisi çerçevesinde ürünün kullanımına ilişkin önemli  açıklamalar).
     
  •  Önemli klinik araştırmalar temelinde, yarar ve risklerin açıklamalı  değerlendirmesi, güvenlilik ve etkinlik ile ilgili sonuçlar, önerilen  dozu ve endikasyon(lar), gerekçeleri ile açıklanır. Değerlendirme  çerçevesinde, bitmiş ürünün kullanımı, uzmanlık bilgileri veya diğer  önlemlerin, pozitif yarar-risk ilişkisini sağladığı kanıtlanır.
     
  •  Doku ve hücrenin güvenlilik ve etkinliği bakımından, klinik  geliştirme sürecinde ortaya çıkan sorular ve zorluklar tartışılır, çözüm  yolları gösterilir.
     
  •  Çözümlenememiş sorunlara değinilir ve bu sorunların ruhsat  başvurusunda sorun teşkil etmediği açıklanır. Bu planların, bu  problemlerin incelenmesi ve açıklığa kavuşturulması açıklanmalıdır.
     
  •  Kullanıma yönelik önemli veya farklı ön bilgiler açıklanır.

Klinik özetteki ifadeler ayrıntılı şekilde açıklanır. Uygun durumlarda  diyagram ve metin içerisinde dar çerçeveli tablolar, kısa ve öz anlatım  sağlanması bakımından eklenir. Başvurunun diğer bölümlerinde tam kapsamlı  olarak sunulan veriler bu bölümde sunulmaz. Modül 2.7 ve/veya 5 kapsamında  ifade edilen ayrıntılı veri ve bilgilerle çaprazlama yapılır.

2.5.1 Klinik gelişim stratejisi ve programı

2.5.2 Klinik farmakoloji özeti

2.5.3 Etki/ İşlevsellik özeti

2.5.4 Güvenlik özeti

2.5.5 Kullanıma bağlı risk değerlendirmesi

2.5.6 Ek bilgiler

2.5.7 Literatür ve referanslar

2.6 Klinik Öncesi Yazılı ve Çizelgeli Özet

Doku ve hücre ürününün işlevselliğinin ve risklerin tespiti için  klinik öncesi verilerin tablo şeklinde özeti:

Modül 2.6 içerisinde mevcut olan klinik öncesi veriler özetlenerek tablo  şeklinde gösterilir. Veriler, üreticinin araştırmalarından veya aynı şekilde  üretilen diğer Doku ve hücre ürünleri ile ilgili yayınlardan veya klinik  öncesi özellikler gibi diğer bilimsel verilere ait mevcut araştırmalardan  seçilebilir. Bu veriler Doku ve hücre işlevselliği ve olası risklerin  değerlendirilmesi bakımından uygun olmalıdır. Burada özellikle ürüne ait  olası immünojenisite ve lokal tolerans, biyokimyasal/biyomekanik stabilite  özellikleri, ayrıca yardımcı madde eklenmesi sonucunda meydana gelebilecek  önemli ve olası toksikolojik bulgular da dikkate alınmalıdır.

Araştırmaların laboratuvar ortamında yürütüldüğü durumlarda, bu  araştırmalar, organizma üzerinde doğal koşullarda yapılan araştırmalardan  önce sıralanır. Farmakokinetik veya toksikoloji gibi benzer araştırmalar  tablo şeklinde gösterilir ve araştırmalarda kullanılan hayvan türü, kullanım  şekli ve süresi (öncelikle en kısa süre) sırayla belirtilir.

Kullanılan hayvan modellerin seçimi özet şeklinde gerekçelendirilerek  farklı hayvan modellerinin kullanılması durumunda, tür ve spesifik  farklılıklar karşılaştırmalı olarak gösterilir.

Bitmiş ürün veya klinik öncesi incelemelerdeki etkili bileşenler veya  yardımcı maddelerin dozu, insanda öngörülen tedavi dozu bakımından  tanımlanır.

Mevcut veriler tablo şeklinde yansıtılır. İlgili sunum, aşağıdaki örnek  tablolara göre yapılmalıdır. Verilerin farklı bir format gerektirmesi  durumunda, tablolar uygun şekilde uyarlanır. Gerekli durumlarda veya  verilerin karmaşıklığı nedeniyle, kısa metin açıklamaları eklenebilir.

2.6.1 Farmakodinamik

2.6.2 Farmakokinetik

2.6.3 Toksikoloji

2.6.4 Ek bilgiler

Klinik öncesi inceleme/sonuçların sunumu ile ilgili örnek tablolar:

Tablo 1.1: Önemli yayınların özeti

Kaynak Başlık Kullanılan hayvan türü, cinsiyet, yaş, ağırlık… Kullanılan doku ve işleme yöntemi Deney tasarımı Araştırılan konu Sonuç(lar)

 Tablo 1.2: Klinik öncesi araştırmaların özeti

Üretici tarafından yürütülen  araştırmalar
Araştırmanın adı Diğer araştırmalar Başlık Kullanılan hayvan türü, cinsiyet, yaş,  ağırlık… Kullanılan doku ve işleme yöntemi Uygulanan dokunun türü Araştırma başlangıç tarihi(gün.ay.yıl) Araştırmanın tamamlanma  tarihi(gün.ay.yıl)
 
Diğer araştırmalar
Araştırmanın adı Başlık Kullanılan hayvan türü, cinsiyet, yaş,  ağırlık… Kullanılan doku ve işleme yöntemi Uygulanan dokunun türü Araştırma başlangıç tarihi(gün.ay.yıl) Araştırmanın tamamlanma  tarihi(gün.ay.yıl)
           

Tablo 2: Yürütülen araştırmalar veya önemli yayınlara ait sonuçlar

  Araştırma adı/ Başlık 1 Araştırma adı/ Başlık 2
Deney tasarımı(tek/tekrarlamalı doz vs.)    
Kullanılan hayvan türü    
Hayvan sayısı    
Uygulanan doku türü    
Kullanıldıysa, ölçüm aleti    
Kullanım şekli    
Sonuç(lar)(Farmakodinamik, lokal tolerans, immünojenisite,  toksitite vs.)     
Başvuruya esas Doku ve hücre bakımından önemi    
Diğer    

Yukarıdaki tablo, Farmakoloji, Toksikoloji ve diğer verilerin  araştırılmasında, aşağıdaki sıraya uygun şekilde doldurulur. Doldurma  alanlarının yetersiz kalması durumunda, her bir araştırma için farklı bir  tablo oluşturulabilir.

2.7 Klinik Özetler

Doku ve hücre ürününün işlevselliğinin ve risklerin tespiti için  klinik verilerin tablo şeklinde özeti:

Klinik özet, tüm klinik verilerin ayrıntılı, somut, kısa özetidir. Doku  ve hücre ile ilgili olarak üreticiye veya meta-analiz, yayın ya da klinik  araştırmalar/gözlemsel çalışmalar gibi diğer bilimsel verilere ait mevcut  araştırmalar, sonuçlar dahil olmak üzere, tablo şeklinde gösterilir.  Değerlendirilecek olan doku ve hücre ürününün etkinlik/işlevselliği ve olası  risklerin değerlendirilmesinde önem teşkil eden tüm veriler belirtilir.  Modül 2.7'de yer alan verilere genel bakış sağlayan bu metin, klinik veriler  ile ilgili tartışmaları veya yorumları içermez.

Mevcut veriler tablo şeklinde yansıtılır. İlgili sunum, aşağıdaki örnek  tablolara göre yapılmalıdır. Verilerin farklı bir format gerektirmesi  durumunda, tablolar uygun şekilde uyarlanır. Gerekli durumlarda veya  verilerin karmaşıklığı nedeniyle, kısa metin açıklamaları eklenebilir.

2.7.1 Klinik farmakoloji çalışma özeti
2.7.2 Klinik etkinlik özeti
2.7.3 Güvenlilik özeti
2.7.4 Literatürler (SCI ve benzeri indekslerde kayıtlı bilimsel  yayınlar)
2.7.5 Ek bilgiler - Bireysel çalışmaların özeti

Klinik araştırma verilerinin sunumu ile ilgili örnek tablolar:

Tablo 1.1: Yürütülen ve tamamlanan klinik araştırmaların özeti

Araştırma no.su Eudra-CT (varsa) Araştırma Başlığı Ulusal/ Uluslararası Merkez sayısı Dahil edilen hasta sayısı Araştırma başlangıcı örn. FPFV Araştırmanın tamamlanması örn. LPLV
1              
…              

Tablo 1.2: Devam eden klinik araştırmaların özeti

Araştırma no.su Eudra-CT (varsa) Araştırma Başlığı Ulusal/ Uluslararası Merkez sayısı Dahil edilen hasta sayısı Araştırma başlangıcı örn. FPFV Araştırmanın tamamlanması örn. LPLV
1              
…              

Tablo 2. Doku ve hücre etkinlik/işlevselliğinin incelenmesi

Araştırma başlığı Araştırma 1/ Literatür referansı Araştırma 1/ Literatür referansı Araştırma 1/ Literatür referansı
Hedef      
Endikasyon      
Doku ve hücre, işleme tekniği, doz, vs.      
Ölçüm aleti      
Araştırma tasarımı      
Sabit parametreler      
Hasta popülasyonu      
Sayı, yaş, cinsiyet, ağırlık, anamnez, vs.      
Dahil etme kriterleri      
Hariç tutma kriterleriSonlanma noktaları      
Birincil, ikincil      
Tedavi      
Sonuç örn. ITT (intention-to-treat), ATP  (according-to-protocol)      
Değerlendirme      
Not      
Araştırmadan ayrılan kişi sayısı      

 

Doku ve hücre ürününe göre, diğer tablolar gerekli  durumlarda düzenlenebilir.

Tablo 3: Doku ve hücre ürününün güvenlilik ve riskleri bakımından  yürütülen araştırmalar

İstenmeyen olayların (undesired  effects) belirlemesi (Araştırma sonuçları)
  Araştırma 1/ Literatür referansı Araştırma 2/ Literatür referansı Araştırma 3/ Literatür referansı
Genel hasta popülasyonu      
Genel komplikasyonlar (%)      
Verum grubu araştırma sonuçları (%,  n/N)      
Kontrol grubu araştırma  sonuçları(%,n/N, )      
Ciddi istenmeyen  olayların (serious undesirable effects) ortaya çıkması (Araştırma  sonuçları)
Verum grubu araştırma inceleme  sonuçları(%, n/N, )      
Kontrol grubu araştırma sonuçları  (n/N, %)      

Tablo 4: Doku ve hücre ürününün güvenlilik ve riskleri bakımından  yapılan testler

Enfeksiyonların  belirlemesi
Araştırma 1/ Literatür referansı  Araştırma 2/ Literatür referansı Araştırma 3/ Literatür referansı
Genel hasta popülasyonu      
Genel enfeksiyon      
Enfeksiyon türü ve şiddeti      
Mikrobiyolojik bulgu      
Bitmiş ürün ile nedensellik ilişkisi      
Not      

Tablo 5: Doku ve hücre ürününün güvenlilik ve riskleri bakımından  yapılan incelemeler

İstenmeyen olay sıklığı
  Araştırma 1/ Literatür referansı Araştırma 2/ Literatür referansı Araştırma 3/ Literatür referansı
Genel hasta popülasyonu      
Genel enfeksiyon      
Hematom      
Derin ven trombozu      
Lüksasyon      
Vida veya implantların gevşemesi/kırılması      
Refraktür      
Diğer      

* Belirtilen araştırma (UAW) örnek amaçlı olup ilgili doku ve hücre  ürününe uyarlanır.

MODÜL 3: KALİTE

27.10.2010 tarih ve 27742 sayılı Resmi Gazetede yayımlanarak yürürlüğe  giren "İnsan Doku ve Hücreleri ve Bunlarla İlgili Merkezlerin Kalite ve  Güvenliği Hakkında Yönetmelik" uyarınca ve ilgili diğer mevzuat metinleri  kapsamında üretim, ithalat-ihracat ve/veya depolama-dağıtım ile ilgili  faaliyet yapan kuruluşların, Doku ve hücre ürünlerinin piyasaya sürülmesi  ile ilgili olarak yaptıkları ruhsat başvurularında ibraz edilen veriler,  Doku ve hücre ürününün başvuru çerçevesinde yeterli şekilde  değerlendirilmesine izin vermelidir.

Modül 3 içerisinde bulunan, ilgili Doku ve hücre ürününe ait kalite  verileri, 27.10.2010 tarih ve 27742 sayılı Resmi Gazetede yayımlanarak  yürürlüğe giren "İnsan Doku ve Hücreleri ve Bunlarla İlgili Merkezlerin  Kalite ve Güvenliği Hakkında Yönetmelik" uyarınca ve ilgili diğer mevzuat  metinleri kapsamında yürütülen üretim, ithalat-ihracat ve/veya  depolama-dağıtım ile ilgili faaliyetleri gereğince gösterilerek daha önceden  verilen sıralamaya uygun şekilde ibraz edilir. Bu sıralamada yalnızca,  ilgili bilgilerin nereye ekleneceği gösterilir (metin, tablo, akış şeması  vs.). Ancak bu kısımda ne ticari şekil ne de özel destekleyici verilerin  kapsamı ele alınır.

Başvuru modüllerinde söz konusu ürüne ilişkin olmayan bölümlerin  bulunması durumunda bu durum gerekçelendirilir ve "uygulanmaz" olarak not  düşülür. Başvuru modüllerinde söz konusu ürüne ilişkin bölümlerin  bulunamaması durumunda bu bilgiler ayrı bir Bölümde "Ek Bilgiler" altında  gösterilerek açıklanır. Varsa etkin maddenin jenerik (cins) adı, jenerik  olmayan adı, Avrupa kodeksine göre adı ve yaygın kullanılan adı ifade  edilmelidir.

Başvuru sahibi, ruhsat başvurusunu önemli ilgili mevzuatı dikkate alarak  hazırlar ve referansları belirtir. Referansların özeti, 3.2 S ve 3.2 P  bölümlerinde ek olarak gösterilir.

3.1 İçindekiler tablosu

Modül 3 için içindekiler bölümü düzenlenir.

3.2 Hazırlanan doku kalitesi ile ilgili veriler ve tanımı

Doku ve hücrenin kalite özelliklerine ilişkin veriler:

3.2.S Etkin madde (ad, üretici[ler])

3.2.S.1 Genel bilgiler

3.2.S.1.1 Adlandırma

Etkin maddenin adlandırılmasına dair bilgiler verilir (örneğin, önerilen  INN [uluslararası patentsiz ad]), tanımı, kodeks/kimyasal tanımı,  firma/laboratuvar kodu veya diğer adlandırmalar).

3.2.S.1.2 Yapısı

İlgili bitmiş ürün geliştirme sürecine ait mevcut veriler sunulur. Doku  ve hücre için, özellikle dokunun yapısı, şekli, ağırlığı ve genel fiziksel  durum ibraz edilir.

3.2.S.1.3 Genel özellikler

Doku ve hücre ürününün kalitesi veya işlevselliği ile ilgili gelişmelerin  görülmesi durumunda, özellikle yapısı, bileşenler, partikül (tanecik) boyut  dağılım özellikleri, ayrıca biyolojik aktivitesi ve fonksiyonu anlatılır.

Bilinen fizikokimyasal ve diğer önemli özellikler liste halinde  gösterilir.

3.2.S.2 Üretim

3.2.S.2.1 Üretici

Üreticinin adı ve adresinin birden fazla olması durumunda, tüm üretim  yerlerinin ad ve adresleri ve ayrıca üretimin kamuya açılması ile ilgili  yükümlülük belirtilir. Gerekli durumlarda, ithalatçı/ithalatçıların ad ve  adresi ibraz edilir.

3.2.S.2.2 Üretim prosesi ve proses kontrolünün tanımı- Sağlık  Hizmetlerinde kayıtlı olduğuna dair belge.

Özet proses tanımı ve sırasıyla tüm proses basamaklarına  (up-stream/down-stream) ait akış şeması gösterilir. Burada, proses kontrolü  ayrıntılı şekilde belirtilir. Proses kontrolü, başlangıç materyallerinden  başlanarak açıklanır. Miktar tanımı yapılır.

Örnek:
3.2.S.2.2 Üretim prosesi ve proses  kontrolünün tanımı
Üretim akış şeması ve başlangıç  materyalinin kontrolü
Süreç Doküman/Proses-Kontrol
Temel esaslar .Örn. Dışarıdan bir hastane ile yapılan  anlaşma/sözleşme
· Doku merkezinin idaresi ile ilgili mevzuat
· SUY
· Kontrol Listesi
Bağış Yeterliği · Denetleme Yönergesi
· Soru anketi "Doku bağışçılarına ait anamnez"
 
Hekim tarafından alınan kan ·SUY
· Kontrole ilişkin mevzuat
· Depolama kutusu içerisinde ısı kontrolü
Hekim tarafından alınan doku · SUY
· Malzeme protokolü
 Saklama koşulları ·SUY
· Belgeler
· Isı ölçüm kaydı; gözetim tesisi
 Sevkiyat, Depolama ·SUY
· Belgeler (Sevkiyat belgesi)
· Isı ölçüm kaydı; gözetim tesisi
 Enfeksiyon parametresi için kan testi ·Kontrole ilişkin mevzuat
· SUY
 Enfeksiyon parametresi için dokunun test  edilmesi ·Kontrole ilişkin mevzuat
· SUY
 Ruhsat ·Kontrole ilişkin mevzuat
· Kontrol protokolü
· Isı ölçüm kaydı; gözetim tesisi
Cihaz özellikleri:
· Örn. Kan alma gereçleri (dışarıdaki  hastanenin verdiği ön bilgilere göre)
· Örn. Kıkırdak frezi v.s.
· Sevkiyat ve depolama kutusu
· Derin dondurucu ( -18 °C altında), ısı  kontrollü
· Derin dondurucu (-70 ± 5°C), ısı  kontrollü
· Ameliyat (aseptik çalışma alanı),  güvenlik çalışması merkezi (Steril oda sınıfı A) vs.

3.2.S.2.3 Materyallerin kontrolü

Doku ve hücre ürünü ile ilgili özet menşe, üretim tarihi ve tesis  bilgileri ibraz edilir. Doku ve hücre kaynağına ait hammadde ve başlangıç  maddeleri belirtilir, yabancı temsilciler açısından gümrükleme  değerlendirmesine ait evrak (bakteri kontrolü, mikoplazma, mantar ve virüs  güvenliği) ek olarak verilir.

Örnek:

3.2.S.2.3 Materyallerin kontrolü

3.2.S.2.3.1 Bağışta bulunan insanlar

Başlangıç materyalinin incelenmesinde temel ilke, klinik muayene ve  ayrıca bağışçının kanının enfeksiyon parametreleri üzerine yapılan testler  haricinde, bağış yapan kişinin anamnezinin araştırılmasıdır (anket). Burada,  Türk Tabipleri Birliği'ne ait ilgili mevzuat esas alınır.

3.2.S.2.3.1.1 Doku bağışında bulunanlar hakkında, anamnezi  araştırması ile ilgili anket

"Tarafınızca bağışlanmak istenen doku, hastalık yapıcı virüsler  içermediği takdirde, başka bir insana nakil edilebilir. Bunu sağlayabilmek  için bir kaç soruyu cevaplamanızı ve kanınızla ilgili bir kaç muayenenin  yapılması amacıyla, rızanızı rica ediyoruz. Yanıtlarınıza ek olarak  laboratuvar sonuçları, dokunun nakledilmek için uygun olup olmadığına karar  verilmesi amaçlıdır. İlgili veriler, bağışlanan dokudan üretilen doku kalite  belgesinin bir parçasıdır. Verdiğiniz bilgiler gizli tutulmakla beraber,  veri korumasına tabii olacaktır. Laboratuvar testleri özellikle, cinsel veya  kan teması (örn. intravenöz uyuşturucu madde alımı) yoluyla ortaya  çıkabilecek enfeksiyonlar ile ilgilidir (sifiliz, hepatit B ve C, HIV).  Ayrıca belirli ülkelerde (özellikle Asya, Afrika, Güney Amerika) Hepatit B  ve C ve HIV enfeksiyonu (AIDS) geniş ölçüde yayılmış olup burada  bulaştırılmaktadır. Laboratuvar testlerinde, bu tür bölgesel özellikler  dikkate alınarak bağışçının geldiği kültüre göre çeşitli özel testler  uygulanabilmektedir. Doku bağışında bulunarak hasta ve yardıma muhtaç  insanlara yardım etmekle kalmıyor, ayrıca kendiniz için de bir şey yapmış  oluyorsunuz. Bağış sırasında, tedavi edilmesi gereken veya planlanan  ameliyatlarda dikkate alınması gereken bedensel bozukluklar ortaya  çıkarılmaktadır."

İlgili yerleri lütfen işaretleyiniz.

Genel topluma karşı, Hepatit B veya C ya da HIV  (AIDS)ile ilgili yüksek enfeksiyon riski ile kendini gösteren  belirli davranış şekilleri ortaya çıkmış mı? 

Son altı ay içerisinde, bu gibi risk davranışları gösteren  kişilerle veya özel coğrafyalardan gelen kişilerle (özellikle Afrika  Güneyinde kalan Sahra, Karibik, Güney Doğu Asya, Güney Amerika)  teması olmuş mu?

EVET HAYIR
Daha önceden HIV enfeksiyonu (AIDS) tespit edilmiş  mi?    
Karaciğer iltihaplanması (hepatit virüsü)  rahatsızlığı var mı/geçirmiş mi ya da hepatitiz halen kronik şekli  devam ediyor mu?    
Eğer evet ise, hepatitine zamandan beri devam ediyor  ve alt tipi nedir: ………………………………………    
Sıtma (malarya) hastalığı geçirmiş mi veya son 12 ay  içerisinde sıtma bulaşma riski taşıyan bölgelerde bulunmuş mu ya da  böyle bir bölgede doğmuş ve/veya büyümüş mü?    
Tropikal bölgede bulunduğu sürede son 12 içerisinde  nedeni bilinmeyen ateşlenmeler geçirmiş mi?    
Diğer ağır enfeksiyon hastalıkları (örn. frengi, ,  Malta humması, riketsiya, tifo, paratifo, toksoplasmoz, lepra,  tularemi, nükseden ateşlenme, kemik iliği iltihabı vb.) nedeniyle  tedavi görmüş mü?    
Sürekli salmonella salgısı (ifrazat) üretiyor mu?    
Protozon kaynaklı bir hastalık (örn. babeziyos  enfeksiyonu, rodezya uyku hastalığı, çıban, sıtma) nedeniyle tedavi  görmüş mü?    
Tüberküloz hastalığı tedavisi görmüş mü?    
Kendisinde veya ailesinde Creutzfeldt-Jakob  Hastalığı (CJD) teşhis edilmiş mi veya bununla ilgili bir şüphe  ifade edildi mi?    
1980 - 1996 yılları arasında 6 aydan uzun süre  İngiltere veya Kuzey İrlanda da kalmış mı?    
Parkinson hastalığı, multiple sklerosis (MS) veya  diğer bir ağır sinir sistemi hastalığı (örn. menenjit, beyin  iltihabı, Alzheimer, polinevrit) var mı?    
Kanser (Kötü huylu tümör) hastalığı var mı veya  kanser geçirmiş mi?    
Çocukluğundan beri Diabetes Mellitus (şeker  hastalığı) var mı?     
Düzenli hemodiyaliz görmek zorunda mı?    
Diğer bir insandan veya hayvanlardan alınan dokunun  kullanıldığı bir ameliyat (örn. kornea nakli, sert kornea nakli,  beyin/beyin zarı ameliyatı) geçirmiş mi?    
İnsan kaynaklı hipofiz hormonları ile (örn. büyüme  hormonu) tedavi edilmiş mi?    
Son 6 ay içerisinde kan bileşenleri veya plazma  türevleri (allojenik insan kaynaklı albümin) almış mı?    
Özellikle bağışıklık sistemini etkileyen sürekli  ilaç kullanımı var mı? Eğer evet ise  belirtiniz:..............................................................................    
Son 6 ay içerisinde döğme, akupunktur veya takı ya  da diğer yabancı nesnelerin takılması amacıyla, piercing yaptırmış  mı? Son 6 ay içerisinde kan ile bulaşan, iğne ile yaralanma geçirmiş  mi?    
Son 12 ay içerisinde kuduz aşısı olmuş mu veya  hayvansal kaynaklı kan almış mı?    
Son 4 hafta içerisinde ateşli hastalık veya ishal  geçirmiş mi?    
Son haftada küçük çaplı ameliyat geçirmiş mi?    
Eğer evet ise  belirtiniz:..............................................................................    
Son 4 haftada canlı aşı maddeleri (kızamık,  kabakulak, çiçek, çocuk felci, tifo, kolera, tüberküloz) ile aşı  olmuş mu? Burada, difteri, tetanos, grip, hepatite karşı cansız aşı  maddeleri kastedilmemektedir. Son 3 hafta içerisinde hepatit B'ye  karşı aşı olmuş mu?    

3.2.S.2.3.1.2 Enfeksiyon belirtileri üzerine yapılan incelemeler

Enfeksiyon belirtilerinin incelenmesi kapsamında, aşağıdaki  parametreler test edilmektedir (İnceleme talimatı-çıkış malzemesi). Bağış  yapmak isteyen herkes, Doku ve hücre üretiminden önce, aşağıdaki  parametreler bakımından muayene edilecektir. Kan örneği alımı, mümkün olduğu  kadar, dokunun alındığı zamanla aynı olmalıdır (ancak kan alımı cerrahi  müdahaleden 7 gün önce veya 24 saat sonra da mümkündür).

Enfeksiyon işareti Kontrol yöntemi Beklenen sonuç
HBsAg SUY-xy gereğince negatif
Anti-HBc* SUY-xy gereğince negatif
Anti-HCV SUY-xy gereğince negatif
Anti-HIV-1/2 SUY-xy gereğince negatif
Anti-CMV (opsiyonel) SUY-xy gereğince Bağış için önem teşkil etmemekte ancak bağışıklığa bağlı  kullanım için önem taşımaktadır.
HIV-RNA-NAT SUY-xy gereğince negatif
HBV-DNA-NAT SUY-xy gereğince negatif
HCV-RNA-NAT SUY-xy gereğince negatif
TPHA  SUY-xy gereğince negatif

* Anti-HBc reaktif ancak HBV-genom negatif, anti-HBc-IgM negatif ve
anti-HBs >100 IE/l ise doku kullanılabilir.

3.2.S.2.3.1.3 Ret Kriterleri

  EVET HAYIR
  • Bağış için 75 üstü yaş
   
  • Septik-piyemik durumlar
   
  • Bilinmeyen nedenden kaynaklı ishal
   
  • Florid veya geçirilen protozonoz (babeziyoz, rodezya uyku  hastalığı , çıban, sıtma)
   
  • Sıtma belirtileri
   
  • Florid veya geçirilen frengi
   
  • Florid veya geçirilen Malta humması, riketsiyoz, cüzzam nüks  eden ateşlenme, tularemi
   
  • Anamnezde kesinleşen tüberküloz
   
  • Salmonella varlığı
   
  • Kemik dokusu: eksplant dokuda kemik iliği iltihabı
   
  • Amnion: peripartal enfeksiyonlar, doğumda bebeğin ölmesi 
   
  • Florid mantar enfeksiyonları (sistemik miyokozlar)
   
  • Virüs kaynaklı enfeksiyonlar (Pandemik)
   
  • Hepatit A şüphesi veya teşhisi
   
  • Geçirilen hepatit B, C, A-dışı, B-dışı, florid veya kronik  hepatit, bilinmeyen etiyolojide karaciğer sirozu
   
  • Son 6 içerisinde enfeksiyon hastaları (örn. kızamık,  kabakulak) ile temasta bulunma
   
  • Son 4 hafta içerisinde canlı aşı ile bağışıklık kazanma  (örn. difteri, tetanos, grip gibi ölü aşı maddeleri dışında,  çocuk felci, kabakulak, kızamık), son 3 hafta içerisinde yapılan  hepatit-B aşısı
   
  • Son hafta içerisinde komplike olmayan enfeksiyonlar ve küçük  çaplı ameliyatlar
   
  • Doku alımından önceki 12 ayda, ekspozisyonel sonrası kuduz  aşısı veya hayvan kaynaklı serum alınması
   
  • HIV ve/veya HCV enfeksiyonu ile ilgili klinik veya serolojik  belirti 
   
  • Risk gruplarına üye aile bireyleri (cinsel temaslar,  uyuşturucu madde kullanımı/suistimal, HIV, HBV, HCV ve diğer  benzer hastalıkların bulunduğu bölgelerden göç etme, hemofil,  politransfüzyon, prostitüsyon, kan hastaları) veya bu kişilerin  cinsel temasta bulundukları eşleri ve diğer kişiler 
   
  • *Son altı 6 içerisinde akupunktur (aseptik şartların tespit  edildiği durumlar hariç), döğme, kulak ve buruna piercing, kan  bulaşan, iğne veya aletler ile yaralanma ve ayrıca kan bileşeni  ve/veya plazma türevi kullanımı 
   
  • Creutzfeldt-Jakob Hastalığına (CJD) yakalanma ve şüphesi ya  da yeni CJD türleri (Bağış yapan kişi ve ailesinde)
   
  • 1980 - 1996 yılları arasında 5 aydan uzun süreyle İngiltere  veya Kuzey İrlanda da bulunmuş olma
   
  • Progresif merkezi sinir sistemi hastalıkları (örn. Alzheimer  hastalığı, Gerstmann-Sträußler-Scheinker-Sendromu, ciddi ailesel  uykusuzluk, MS, Polinevrit, gelişimde kaynağı bilinmeyen  bunaklık) veya beyin iltihabı, menenjit 
   
  • Göze çarpan psikiyatrik durumlar
   
  • Ekzisyon (yerinden çıkararak tedavi) ile başarılı şekilde  tedavi edilen, primer bazal cilt hücre tümörleri ve ayrıca  merkezi sinir sisteminde primer neoplazmalar hariç, habis  hastalıklar ve sistem hastalıkları (karsinom, sarkom,  miyejelozlarlenfajiyo, M. Hodgkin vs.
   
  • Oto-bağışıklık hastalıkları, kesinleşen kollajen ve kompleks  bağışıklık hastalıkları (örn. pcP, sLE, poliarteritis nodoza,  sarcoidose, çizgili kas hastalığı, Mb. Basedow, [akut  romatizmalı ateşlenme])
   
  • Alınacak dokuyu etkilemiş olabilen toksik maddelere karşı  maruz kalma 
   
  • Öngörülen alma bölgesinde spesifik doku hastalıkları veya  alıcıda riske neden olabilecek farklı kronik hastalıklar
   
  • Sürekli tedaviden sonra, klinik olarak görülebilen steroidal  yan etkiler (örn. Cushing, osteoporoz vb.)
   
  • Düzenli hemodiyaliz
   
  • İmmunosüpresif veya teratojen ilaçları verilmesi sonucu  gelişen durumlar (örn. retinoid)
   
  • Bilinmeyen etiyolojideki hastalıklar
   
  • Jüvenil Diabetes Mellitus (şeker hastalığı)
   
  • Metabolik kemik hastalıkları
   
  • İnsan ve/veya hayvan organ ya da doku nakli alıcıları  (kornea, dura mater) veya konsantreler (örn. insan  hipofizlerinden elde edilen büyüme hormonları) 
   

*Doktorun/ Kontrol edenin kişisel kararına göre, kan bileşenleri/plazma  türevi türüne göre

3.2.S.2.4 Kritik basamakların ve geçiş ürünlerinin kontrolleri

Kritik üretim basamakları için uygulanan proses kontrolleri belgelenir.  Uygulanan kalite kontrolleri dahil olmak üzere geçiş ürünleri de  belirtilmelidir.

Geçiş ürünleri için saklama koşulları ve son kullanma tarihinin  öngörülmesi durumunda, saklama süresi ve saklama koşulları belirtilmeli ve  uygun şekilde onaylanmalıdır.

Örnek:
3.2.S.2.4 Kritik basamakların ve geçiş ürünlerinin kontrolleri

3.2.S.2.4.1 Kan alma

Tanımı:

Kontrol mekanizmaları / Kalite güvencesi, örn.

Dokuyu toplamadan önceki sevkiyat/eğitim.

Proses yerinde yapılan kontroller ile hastanenin yılda 1 kere denetlenmesi.

Kontrol laboratuvarına teslim edilmeden önce, düzene uygun beyanat ve  çubukların sağlamlığının incelenmesi.

3.2.S.2.4.2 Spesifik doku ön hazırlığı

Tanımı:

Kontrol mekanizmaları / Kalite güvencesi, örn.

  • Dokuyu toplamadan önceki sevkiyat/eğitim. 
  • Proses yerinde yapılan kontroller ile hastanenin yılda 1 kere  denetlenmesi. 
  • Üretimde proses kontrolü (SUY-XYZ).

3.2.S.2.4.3 Sevkiyat ve ara depolama

Tanımı:

Kontrol mekanizmaları/ Kalite güvencesi, örn.

  • Dokuyu karantinaya sevkiyatı/eğitim. 
  • Derin dondurucu dolapların yerinde yapılan kontroller ile merkezin  yılda 1 kere denetlenmesi. 
  • Sevkiyat ısısının (örn. logger) gözlemlenmesi, bkz. ayrıca SUY-XY. 
  • Karantina depolama dolabı ısısının gözlemlenmesi (Doku merkezinin  ilgili biriminin yardımı ile düzenli olarak).

3.2.S.2.5 Proses validasyonu ve/veya değerlendirme

Proses validasyonu ile ilgili bilgiler ibraz edilir.

3.2.S.2.6 Üretim süreci gelişimi

Üretim süreci gelişimi ile ilgili bilgiler ibraz edilir.

3.2.S.3 Özellikler

3.2.S.3.1 Yapısı ve diğer özellikleri

Yapı ve biyolojik aktivitenin tespiti ile ilgili mevcut olan tüm bilgiler  özetlenir. Özelliklerin belirlenmesi için kullanılan yöntemler açıklanır.

3.2.S.3.2 Yabancı maddeler

Yabancı maddelerle ilgili durum kantitatif olarak tespit edilir. Bu  durumda, prosesten kaynaklanan safsızlık durumları, örneğin hücre  kültüründen (malzeme unsurları, antibiyotik gibi), temizleme prosesinden  (virüslerin inaktif hale getirilmesinden geriye kalan unsurlar gibi) ve bu  gibi etkin madde kaynaklı bozunma ürünleri, fragmanlar veya agregat oluşumu  gibi durumlar dikkate alınmalıdır. Benzer safsızlık durumları için, yalnızca  kalitatif verilerin bulunması durumunda, bu durum gerekçeleri ile açıklanır.  İlgili safsızlık durumları için, temizleme prosesine ait tükenme potansiyel  değerlendirilmesi uygulanır.
Doku ve hücre ürününün üretiminde kirliliğe yol açan hücre veya doku  kalıntıları karakterize edilerek, şematik olarak açıklanabilir duruma  getirilir.

3.2.S.4 Etkin madde kontrolleri (ad, üretici[ler])

3.2.S.4.1 Spesifikasyonlar

İlgili doku ve hücre ürününe ait spesifikasyonlar, kontrol yöntemleri ve  uygun kabul kriterlerin belirtilmesi kapsamında açıklanır. Safsızlık durumu  için üst sınır değerler belirtilir. Bu sınır değerlerin sıralanmasında,  kullanım güvenilirliği dikkate alınır.

Aseptik koşullarda üretilen ürünlerin üretimi amacıyla işlenmeye devam  eden etkin maddelerde, mikrobiyolojik kalite için kabul kriteri tayin  edilir.

Örnek:
3.2.S.4 Etkin madde  kontrolü
3.2.S.4.1  Spesifikasyonlar (niteliklerin belirtilmesi)
Kontrol Protokolü (Başlangıç  malzemesi)    
Kontrol parametresi Kontrol talimatı Sonuç
Anamnezi Kontrol talimatı
Başlangıç malzemesi
Kontrendikasyon yok
Yaş Kontrol talimatı
Başlangıç malzemesi
<76 yaş
Anti-HIV Kontrol talimatı
Başlangıç malzemesi
Negatif
Anti-HCV Kontrol talimatı
Başlangıç malzemesi
Negatif
Anti-HBcore Kontrol talimatı
Başlangıç malzemesi
Negatif*
HBsAg Kontrol talimatı
Başlangıç malzemesi
Negatif
TPHA Kontrol talimatı
Başlangıç malzemesi
Negatif
HIV-, HBV-, HCV-Genom** Kontrol talimatı
Başlangıç malzemesi
Negatif
** anti-HBc reaktif ancak  HBV-Genom negatif, anti-HBc-IgM negatif ve anti-HBs >100 IE/l ise bu  doku kullanılabilir

3.2.S.4.2 Analitik yöntemler

Etkin madde veya doku ve hücre ürünü üzerinde kullanılan yöntemler  belirtilir ve özet şeklinde tanımlanır.

3.2.S.4.3 Analitik prosedürlerin onaylanması

Analitik prosedürün uygunluğu kısa özetle açıklanır. İlgili kontrol  yöntemi için öngörülen kabul sınırları (örn. parametrenin onaylanması,  safsızlık durumların tayin sınırı) uygunluk belgesi ve onaylama  parametreleri (örn. özellik, doğrusallık, çalışma alanı, kesinlik,  hassasiyet, tespit ve tayin sınırları) tablo şeklinde gösterilir. ICH  kılavuzlarında tanımlanan yöntemler dikkate alınır.

3.2.S.4.4 Seri analizleri (miktar tayini)

Madde miktarı, kullanımı, spesifikasyonları ile ilgili bilgiler, son iki  yıla ait üretim prosesi, miktar tanımı ve boyutu, kontrol yöntemleri, kabul  kriterleri ibraz edilir.

3.2.S.4.5 Spesifikasyonun doğrulanması

Spesifikasyonlar gerekçeleri ile birlikte kısaca anlatılır.

3.2.S.5 Referans standartlar veya malzemeler (ad, üretici[ler])

Etkin madde miktarının primer referans standardı olarak belirlenmesi  durumunda, bu etkin madde miktarı ile ilgili karakteristik özellikler  belirtilir. İlgili durumlarda, içerik tayini ve saflık incelemesi çalışma  standartlarının yerleştirilmesi için bilgiler verilir.

3.2.S.6 Kap kapak sistemi (ad, üretici[ler])

Etkin madde veya doku ve hücre ürününde kullanılan primer ambalaj  malzemesi gösterilir.

Örnek:

3.2.S.6 Kap kapak sistemi

İçindekiler

3.2.S.6.1 Tanımı

Esas ambalaj

Sevkiyat kutusu

3.2.S.6.2 Ambalajın şekli (grafik)

3.2.S.6.3 Spesifikasyonlar

3.2.S.6.3.1 Kontaminasyon

3.2.S.6.3.1.1 Toplam hücre sayısı
3.2.S.6.3.1.2 Sevkiyat kutusunun sterilizasyonu

3.2.S.6.3.2 Malzemeler

3.2.S.6.4 Analiz sertifikaları

3.2.S.6.4.1 Kontaminasyon

3.2.S.6.4.1.1 Toplam hücre sayısı
3.2.S.6.4.1.2 Sevkiyat kutusunun sterilizasyonu

3.2.S.6.4.2 Malzemeler

3.2.S.6.5 Uygunluk Taahhütnamesi

3.2.S.7 Stabilite (ad, üretici[ler])

Doku ve hücre ürününe ait stabilite için gerekli olan parametreler tespit  edilerek ifade edilir. Mevcut stabilite verileri tablo şeklinde özetlenir.  İşleme devam edilmesine kadar geçen depolama süresi, seçilen depolama  koşullarını karşılamalıdır.

3.2.S.8 Ek bilgiler

3.2.S Ek

3.2.P Bitmiş ürün (ad, anatomik sınıf, dozaj formu)

3.2.P.1 Bitmiş ürünün tanımı ve bileşenleri (ad, anatomik sınıf,  dozaj formu)

Bitmiş ürünün eksiksiz kalitatif ve kantitatif bileşenleri belirtilir.  Benzer yardımcı maddelerin işlevsellik bilgisi dahil, ürünün ticari adı özet  şeklinde tanımlanır.

Örnek:

3.2.P.1 Bitmiş ürünün tanımı ve bileşenleri

3.2.P.1.1 Ticari şeklinin adı

"İnsan femur başı"

3.2.P.1.2 Bileşenler

Ürün, örn. femur başı, "insan spongiosa kemiği" etkin maddesinin aktif  olmayan virüs biçimidir.

Bileşenler Çap İşlevsellik Kalite standardı
İnsan spongiosa kemiği 56 mm Etkin madde Kemik merkezinin idaresi ile ilgili mevzuat

3.2.P.1.3 Kap kapak sistemin tanımı

Primer ambalaj içerisinde mevcut olan:

Dış ambalaj içerisinde mevcut olan: :

3.2.P.2 Farmasötik gelişim (ad, anatomik sınıf, dozaj formu)

Formülasyon ile ilgili ürün ve ayrıca üretim prosedürünün gelişimi, daha  önceden belirtilen başlıklar yardımı ile bu bölümde, kısaca gösterilir. Bu  durumda yeni ticari sunum şeklinin adı veya yeni yardımcı maddeler  gerekçelendirilir. İlgili durumlarda, olası rekonstrüksiyon veya çözücü  maddeler ya da ek karışımlar ile uyumluluk belgelendirilir.

Örnek:
3.2.P.2 Farmasötik gelişim
İçindekiler:  
3.2.P.2.1 Farmasötik bileşenler

3.2.P.2.1.1

 Etkin madde

3.2.P.2.1.2

 Yardımcı maddeler
3.2.P.2.2 Bitmiş ürün

3.2.P.2.2.1

 Formülasyon

3.2.P.2.2.2

 Fazlalıklar

3.2.P.2.2.3

 Fizikokimyasal ve biyolojik özellikler
3.2.P.2.3 Üretim prosesi ve gelişimi
3.2.P.2.4 Kap kapak sistemi
3.2.P.2.5 Mikrobiyolojik veriler
3.2.P.2.6 Uyumluluk

3.2.P.2.1 Bitmiş ürün içeriği

3.2.P.2.1.1 Etkin madde(ler)

Etkin madde bileşenleri, daha önceden 3.2.P.1 altında belirtildiği gibi,  kısaca özetlenir. Su içeriği, çözünürlük, parçacık büyüklüğü vs. şeklindeki  fizikokimyasal etkiler burada açıklanarak gerekli durumlarda tartışılır.

3.2.P.2.1.2 Yardımcı maddeler(ler)
Tercih edilen yardımcı maddelerin adı, konsantrasyonu ve özellikleri burada  gösterilerek gerekli durumlarda işlevsellik ve etkinlik bakımından doku ve  hücre ürünü üzerine olan etkileri tartışılır.

3.2.P.2.2 Bitmiş ürün

Örnek:

3.2.P.2.2 Bitmiş ürün

Ürüne ait olası parametreler eklenir. Örneğin, aşağıdaki hususlarda bilgi  verilir:

- Immünojenisite .

- İşlem sonrasında fizikokimyasal ve biyomekanik stabilitenin sağlanması  (ürün sağlamlığı).

- "Biyolojik değeri."

3.2.P.2.2.1 Farmasötik geliştirme

Farmasötik geliştirme, planlanan kullanım ve ayrıca verilme şekli  bakımından kısaca belirtilerek açıklanır.

3.2.P.2.2.2 Eksez doz (üretimde katkı maddesi)

Bitmiş ürünün üretiminde kullanılan üretim ek maddeleri kısaca  belirtilerek açıklanır.

3.2.P.2.2.3 Fizikokimyasal ve biyolojik özellikleri

Bitmiş ürün ile ilgili fizikokimyasal ve biyolojik özellikler kısaca  belirtilerek açıklanır.

3.2.P.2.3 Üretim yönteminin geliştirilmesi

Üretim yönteminin geliştirilmesi burada kısaca özetlenir. Özellikle  alıcının sağlığının korunmasına yönelik mikrobiyal güvenliğin sağlanabilmesi  amacıyla yürütülen prosesler ortaya konur.

Örnek:

3.2.P.2.3 Üretim yönteminin geliştirilmesi

- Doku alıcısı için enfeksiyon riskleri?
- Kemik dokusuna ait enfeksiyon güvenliği?
- Validasyon (Fiziksel veya kimyasal prosedür).

3.2.P.2.4 Kap kapak sistemi

Örnek:
3.2.P.2.4 Kap kapak sistemi

- Örnekleme şartları.
- Oda koşulları.
- Ambalaj (sitotoksitite testleri vs.).
- Depolama.

3.2.P.2.5 Mikrobiyolojik özellikler

Örnek:

3.2.P.2.5 Mikrobiyolojik özellikler

Örn. Kemik dokusu: Sterilite kontrolü; örneğin yıkama çözeltileri,  birincil ambalaj ile ilgili mikrobiyolojik testler.

Örn. İnsan femur başı: Avrupa Farmakopesi gereğince, ürünün sterilite,  mikrobiyolojik testlerle denetlenir. Prosese ait net süreç 3.2.P.3.3  içerisinde tanımlanmıştır.

Örn. Birincil ambalaj: Mikrop bulaşması ile ilgili incelemeler (bakteri  sayısı tayini - environmental monitoring).

3.2.P.2.6 Geçimlilik

Örnek:

3.2.P.2.6 Geçimlilik

Uyumluluk; örneğin temizleme çözeltileri, tampon vs.

3.2.P.3 Üretim (ad, anatomik sınıf, dozaj formu)

3.2.P.3.1 Üretim yer(ler)i

Üretim ve kontrol aşamalarına katılan işletme yerlerinin ad ve adresleri  belirtilir. Bitmiş ürünün üretiminde birden fazla katılımcı üreticinin söz  konusu olduğu durumda, ilgili yükümlülükler net şekilde ifade edilir.

Örnek:

3.2.P.3.1 Üretim

Adres

3.2.P.3.1.1 Üretim yer(ler)i

Adres

3.2.P.3.1.2 Denetim laboratuvarları

Katılımcı laboratuvarın ad ve adresleri
3.2.P.3.2 Seri formülü

Üretime ait seri formülü ibraz edilir. Üretim boyutu değişiklikleri  süreleri ile birlikte belirtilir.

3.2.P.3.3 Üretim prosesinin ve proses kontrollerinin tanımlanması

Sınır değerler ve ilgili faktörlerin kullanımı dahil olmak üzere, benzer  üretim adımları ve proses kontrollerin görülebileceği akış şeması ibraz  edilir. Ayrıca üretim prosesine ait kısa tanım eklenir.

Örnek:

3.2.P.3.3 Üretim prosesinin ve proses kontrollerinin tanımlanması

3.2.P.3.3.1 Üretim prosesine ait akış şeması

Üretim ve Kontrol  Akış Şeması
Süreç Doküman/Proses Kontrolü
 
Üretim
 
  •  
Hazır ürün kontrolleri
   
İzin/ruhsat
Basım/ Sürüm
 
  •  

3.2.P.3.3.2 Üretim prosesinin metin şeklinde tanımı

3.2.P.3.3.2.1 Cihazların tanımı

Temiz oda gereksinimi.
Reaktifler.
Cihazlar.

3.2.P.3.3.2.2 Üretim prosesin tanımı

Aşağıda, üretim talimatlarına ait önemli açıklamalar gösterilmektedir  (SUY). Bu SUY, …………..üretim talimatı olarak geçerlidir.

3.2.P.3.3.2.2.1 Prosedür esasları
Malzeme.

3.2.P.3.3.2.2.2 Reaktifler ve Cihazlar.

3.2.P.3.3.2.2.2.1 Reaktifler

3.2.P.3.3.2.2.2.2 Cihazlar

3.2.P.3.3.2.2.2.3 Kalite Kontrol

3.2.P.3.3.2.2.2.4 Yaklaşım şekli

  • Örnekleme, Sevkiyat, ara depolamalar 
  • Üretime hazırlık 
  •  Hazırlama 
  • Dezenfeksiyon

3.2.P.3.3.2.2.3 Ürünün depolanması ve sevkiyatı

3.2.P.3.4 Kritik aşamaların ve geçiş ürünlerinin kontrolleri

Kritik üretim safhaları için uygulanan proses kontrolleri belgelenir.  Uygulanan kalite denetimleri dahil, ara ürünler de belirtilir. Ara ürünler  için saklama koşulları ve son kullanma tarihinin öngörülmesi durumunda,  saklama süresi ve saklama koşulları belirtilerek uygun şekilde  gerekçelendirilir.

3.2.P.3.5 Proses validasyonu ve/veya değerlendirmesi

Proses validasyonu ile ilgili veriler belirtilir.

3.2.P.4 Yardımcı maddelerin kontrolü (ad, anatomik sınıf, dozaj  formu)

3.2.P.4.1 Spesifikasyonlar

Yalnızca yardımcı maddelerin kullanıldığı durumlarda tamamlanır.

3.2.P.4.2 Analitik prosedürler

Yalnızca yardımcı maddelerin kullanıldığı durumlarda tamamlanır.

3.2.P.4.3 Analitik prosedürlerin validasyonu

Yalnızca yardımcı maddelerin kullanıldığı durumlarda tamamlanır.

3.2.P.4.4 Spesifikasyonların doğrulanması

Yalnızca yardımcı maddelerin kullanıldığı durumlarda tamamlanır.

3.2.P.4.5 İnsan veya hayvan orijinli yardımcı maddeler

Yalnızca yardımcı maddelerin kullanıldığı durumlarda tamamlanır.

3.2.P.4.6 Yeni yardımcı maddeler

Yalnızca yardımcı maddelerin kullanıldığı durumlarda tamamlanır.

3.2.P.5 Bitmiş ürünün kontrolü

3.2.P.5.1 Spesifikasyonlar

Tercih edilen spesifikasyonlar, denetleme metotlarının ve uygun kabul  kriterlerin belirtilmesi kapsamında ifade edilir. Safsızlık durumu için üst  sınır değerler belirtilir. Bu sınır değerlerin sıralanmasında kullanım  güvenilirliği dikkate alınır.

3.2.P.5.2 Analitik prosedürler

Analitik prosedürler belirtilir (örn. laboratuvar ortamında etkin  maddenin serbest bırakılmasının tayin edilmesindeki yöntem). Kompleks, yeni  ticari sunum şekilleri için, daha ayrıntılı açıklamalara gerek olabilir.

3.2.P.5.3 Analitik prosedürlerin validasyonu

Analitik prosedürlerin validasyonu belgelenir. Validasyon raporlarına ait  özetler ibraz edilir.

3.2.P.5.4 Seri analizleri

Madde miktarı, kullanımı, spesifikasyonları ile ilgili bilgiler, son iki  yıla ait üretim prosesi, miktar tanımı ve boyutu, kontrol yöntemleri, kabul  kriterleri ibraz edilir.

3.2.P.5.5 Safsızlıkların özellikleri

Bu bölümün 3.2.S.3.2 altındaki bilgilerden farklı olması durumunda,  safsızlık durumları belgelenir.

3.2.P.5.6 Spesifikasyonların doğrulanması

Tercih edilen spesifikasyonlar gerekçeleri ile birlikte kısaca açıklanır.  Daha önceden verilenlere karşı spesifikasyonlarda meydana gelen  değişiklikler açıklanır.

3.2.P.6 Referans standartlar veya materyaller (ad, anatomik sınıf,  dozaj formu)

Etkin madde miktarının primer referans standardı olarak belirlendiği  durumlarda, bu etkin madde miktarı ile ilgili karakteristik özellikler  belirtilecektir. İlgili durumlarda ise, 2.1.P.5.4 altında belirtilen, içerik  tayini ve saflık incelemeleri çalışma standartlarının yerleştirilmesi için  bilgiler verilecektir.

İlgili durumlarda, bu bölümün 2.1.S.5 maddesine işaret edilebilir.

3.2.P.7 Kap kapak sistemi

Bitmiş ürün ve gerekirse rekonstrüksiyon sıvıları için gerekli olan kap  kapak sistemi belirtilir. Avrupa Farmakopesi, Avrupa Farmakopesine kayıtlı  olmaması halinde herhangi bir ulusal otoriteye ait Farmakope içerisinde  tanımlanan malzemelerin kullanıldığı durumlarda, ilgili tanımlamalar ve  spesifikasyonlar eklenir.

3.2.P.8 Dayanıklılık

Doku ve hücre ürününe ait kritik parametrelerin dayanıklılığı tespit  edilerek gösterilir. Mevcut stabilite parametreleri tablo şeklinde  özetlenir. Depolama süresi, işlemin devam etmesine kadar geçen sürede,  seçilen depolama koşullarına ait verilerle karşılanır.

Örnek:

3.2.P.8 Dayanıklılık

İçindekiler:

3.2.P.8.1 Uzun süreli stabilite çalışmaları.

3.2.P.8.1.1 Uzun süreli depolama ile ilişkili biyomekanik  inceleme.

3.2.P.8.1.1.1 Stabilite çalışmasının tasarımı.

3.2.P.8.1.1.2 Uzun süreli depolama ve ayrıca sonuçlara ilişkin  biyomekanik inceleme özeti.

3.2.P.8.1.1.2.1 Araştırma altındaki seriler.

3.2.P.8.1.1.2.2 Çalışma tasarımı.

3.2.P.8.1.1.2.3 Özet ve sonuçlar.

3.2.P.8.1.1.3 Stabilite sonuçlarının özeti ve genel sonuç.

3.2.P.9 Ek bilgiler.

3.2.P Ek

3.2.A Ekler

3.2.A.1 Fiziksellik ve Donanım

3.2.A.2 Yabancı maddelerin güvenlilik bakımından değerlendirilmesi

Bakteri, Mikoplazma ve Mantarlar Kontrolü

Bakteri, mikoplazma ve mantarlar ile olası safsızlıkların önlenmesi ve  kontrolü, biyolojik maddelerin kullanımı kapsamında belgelenir. Önemli  bilgiler, ana bölümde, özellikle üretim prosesi altında belirtilebilir.

Virüs Güvenliği

Nükleik asit testi (NAT) ile birlikte HIV (AIDS), HCV (Hepatit C virüs),  HBV (Hepatit B virüs), CMV (sitomegalo virüs), HTLV I ve II (insan  T-lenfotropik virüsü), CJD (Crutzfeld-Jacob hastalığı), HPV B19 (İnsan Parvo  Virüsü), BVDV (Bovin Viral Diyare Virüsü), Treponema pallidum enfeksiyonu  (sifiliz-frengi) ve toplumların epidemiyolojik özelliklerine göre  taşıyabilecekleri hastalıklara karşı diğer nükleik asit amplifikasyon  testleri gibi tüm diğer laboratuvar testlerinin uygulandığına dair bilgiler  verilir.

Biyolojik kaynaklı maddeler

Üretim sürecinde bitmiş ürün ile temasa geçen tüm biyolojik hammaddeler  ve başlangıç maddeleri ya da biyolojik kaynaklı maddeler (yardımcı madde ve  üretimde kullanılan yardımcı maddeler dahil) tespit edilerek tanımlanır. Bu  maddeler ayrıca, üretim sürecinde olası virüslerin etkisiz hale getirilmesi  veya ortadan aldırılması açısından değerlendirilmeli ve bu maddelerin  yardımı ile virüslere ait olası risk durumu tartışılır.

Bağışçıların ve biyolojik kaynaklı maddelerin test edilmesi

İnsan kanı veya başka insan dokuların kullanılmasında, bağışçılara ait  seçim kriterleri ve testler tanımlanır (bkz. bölüm 3.2.S.2.3.1.1,  3.2.S.3.1.2 ve 3.2.S.4.1). Bu durumda, doku kültüründe veya dokuların  saklanmasında, biyolojik kaynaklı yardımcı maddeler ile bulaşan  enfeksiyonlar dikkate alınır (örn. Kan veya diğer taşıyıcılar).

Doku testi

Hammaddelerin ve geçiş ürünlerinin test edilmesinde, bağışçılarda daha  önceden uygulanan testler ve doku kültürünün alınması sırasında olası  enfeksiyon bulaşmasına bağlı olarak, malzeme ile ilgili başka testler  gerekli görülebilir. (Nükleik asit testi (NAT) ile birlikte HIV (AIDS), HCV  (Hepatit C virüs), HBV (Hepatit B virüs), CMV (sitomegalo virüs), HTLV I ve  II (insan T-lenfotropik virüsü), CJD (Crutzfeld-Jacob hastalığı), HPV B19  (İnsan Parvo Virüsü), BVDV (Bovin Viral Diyare Virüsü), Treponema pallidum  enfeksiyonu (sifiliz-frengi) ve toplumların epidemiyolojik özelliklerine  göre taşıyabilecekleri hastalıklara karşı diğer nükleik asit amplifikasyon  testleri gibi tüm diğer laboratuvar testleri).

Bitmiş ürün testi

Yukarıda ifade edilen sınıflandırma veya hammadde ve başlangıç maddelerin  kontrol edilmesi ya da virüsün etkisiz hale getirilmesi/uzaklaştırılması ile  virüs enfeksiyonlarının önlenebildiği durumlarda, Doku ve hücre ürününde  virüs testlerinin uygulanması gerekli değildir.

Virüslerin etkisiz hale getirilmesinde veya uzaklaştırılmasında  uygulanan prosedür

Virüslerin azaltılması ile ilgili etkili prosedür (etkisiz hale getirme  veya uzaklaştırma) bilinen ve bilinmeyen virüslere karşı bitmiş ürün  güvenliliği bakımından önemli bir bakış açısı sağlar ve dolayısıyla mümkün  olduğu durumlarda sürekli olarak uygulanır. Bu gibi bir prosedürün  uygulanmasının mümkün olmadığı durumlarda, gerekçeli açıklama yapılır.

Virüslerin azaltılmasındaki üretim kapasitesi, örnek deneyler (validasyon  çalışmaları) ile kantitatif olarak tayin edilir.

3.2.A.3 Yardımcı maddeler

3.3 Literatür ve referanslar

Doku ve hücre ruhsat başvurusunda özellikle dikkate alınması gereken  mevzuat metinleri ile ilgili öneriler aşağıda yer almaktadır. (Gerekli  durumlarda güncel metinler dikkate alınacaktır.)

 

  • Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği. 
  • Organ ve Doku Nakli Kanunu. 
  • Organ ve Doku Nakli Hizmetleri Yönetmeliği. 
  • Beşeri Tıbbi Ürünler İmalathaneleri Yönetmeliği. 
  • İyi İmalat Uygulamaları (GMP) Kılavuzu
  • İnsan Doku ve Hücreleri ve Bunlarla İlgili Merkezlerin Kalite ve  Güvenliği Hakkında Yönetmelik. 
  • İnsan Doku ve Hücrelerinin Üretim, İthalat-İhracat ve  Depolama-Dağıtım Faaliyetlerini Yürüten Doku Ve Hücre Merkezleri  Hakkında Tebliğ. 

 MODÜL 4: KLİNİK ÖNCESİ ÇALIŞMALARA AİT RAPORLAR

Doku ve hücre ruhsat başvurusu gereğince, başvuruya ait Modül 4'te  yalnızca önemli klinik öncesi verilerin gösterilmesi amaçlanır. İlgili ürüne  ait olarak bu bölüm, daha önceden de ifade edildiği gibi, üretici  araştırmaları, bitmiş ürüne ait klinik öncesi sonuçlara dair sonradan  aktarılan değerlendirme verileri gibi bilimsel yöntemlere göre hazırlanan  tıbbi verilerden oluşabilir.

"Klinik öncesi veriler" bölümü, daha önceki Modül 2 içerisindeki "Özet"  (özellikle Modül 2.4 ve 2.6) kısmında gösterilen ve tartışılan verilerinin  aslını veya suretini kapsar ve Modül 2 içerisinde özellikle farmakodinamik,  farmakokinetik ve toksikoloji ile ilgili açıklamalarla birlikte Doku ve  hücre ürününün güvenliliği ve uyumunu yeterli şekilde belgeler. Veriler bu  durumda, ruhsat başvurusunda (bkz. aşağıya), uygun sıraya göre  sınıflandırılarak gösterilmelidir.

Burada gösterilen tüm sonuçlar, Modül 2'nin "Özet" bölümünde hazırlanmış  ve tartışılmış olmalıdır. Yeni bilgiler eklenmez, önceden Modül 2 içerisinde  sunulan verilerin özeti yapılır.

4.1 İçindekiler tablosu

Tüm klinik öncesi araştırma raporları, yayınlara ait veriler, sonradan  kayda geçen değerlendirmeler ve açıklama/bilgiler listelenerek düzenlenir.

4.2 Çalışma raporları

Doku ve hücre özellikleri ile ilgili klinik öncesi sonuçlar, mümkün ve  ilgili olduğu ölçüde burada ifade edilen veya Modül 2'de gösterilen sırada  sunulur. Başvuru modüllerinde söz konusu ürüne ilişkin olmayan bölümlerin  bulunması durumunda bu durum gerekçelendirilir ve "uygulanmaz" olarak not  düşülür.

4.2.1 Farmakodinamik

4.2.1.1 Temel farmakodinamik özellikler

4.2.1.2 İkincil farmakodinamik özellikler

4.2.1.3 Kesinlik bakımından farmakodinamik özellikler

4.2.1.4 Farmakodinamiği değiştiren etkenler

4.2.2 Farmakokinetik

4.2.2.1 Analitik süreçlere ait analitik prosedür ve geçerliliği

4.2.2.2 Emilim

4.2.2.3 Dağılım

4.2.2.4 Metabolizma

4.2.2.5 Atılım

4.2.2.6 Farmakokinetik etkileşmeler

4.2.2.7 Diğer farmakokinetik çalışmalar

4.2.3 Toksikoloji

4.2.4 Ek Bilgiler

4.3 Literatür ve referanslar

Atıf yapılan dokümanların fotokopileri, ayrıca yayımlanan makaleler,  resmi görüşmelere ait protokoller veya diğer önemli kılavuzlar bu bölümde  sunulur. Burada ayrıca klinik özette aktarılan tüm uyarılara ait belgeler ve  teknik raporların suretleri de dahil edilir. Her kaynak her seferde yalnızca  bir kere gösterilmeli ve aktarılmalıdır. Burada işaret edilmeyen uyarılara  ait belgeler, Kurumun talebi üzerine derhal ibraz edilir.

Modül 4'e Ek

Mevzuat metinleri listesi

Başvurunun kimyasal, farmasötik ve biyolojik bölümünün düzenlemesinde  başvuru sahiplerine yardımcı olabilmek amacıyla, Avrupa Birliği'nin ilgili  mevzuatı aşağıda belirtilmiştir. Dosya başvurusunun düzenlenmesinde, önemli  mevzuat metinlerinin dikkate alınmasına dair sorumluluk başvuru  sahibinindir.

Avrupa Birliği metinleri

Yönerge 2001/83/EG İnsan ilaçlarına ait ortak bir kodeks oluşturabilmek amacıyla, 6  Kasım 2001 tarihli Avrupa Parlamentosu ve Komisyonu.
Yönerge 2004/23/EG İnsan dokusu ve hücresi bağışı, temini, testi, işlemi, muhafaza  edilmesi, depolanması ve dağılımı ile ilgili kalite ve güvence  standartların belirlenmesi amacıyla 31 Mart 2004 tarihli Avrupa  Parlamentosu ve Komisyonu.
Yönerge 2006/17/EG İnsan dokusu ve hücresi bağışı, temini, testi ile ilgili teknik  mevzuatlar açısından Avrupa Parlamentosu ve komisyonuna ait  2004/23/EG yönergesinin uygulanması için 8 Şubat 2006 tarihli  Komisyon.
Yönerge 2006/86/EG Ağır ara olayların tekrar izlenebilmesi talep edilebilirliği,  ağır ara olayların bildirimi ve istenmeyen tepkiler ayrıca insan  dokusu ve hücresi ile ilgili kodlama, işlemi, muhafaza edilmesi,  depolanması ve dağılımı ile ilgili belirli teknik talepleri  açısından Avrupa Parlamentosu ve Komisyonuna ait 2004/23/EG  yönergesinin uygulanması amacıyla, 24 Ekim 2006 tarihli Komisyon.

MODÜL 5: KLİNİK ARAŞTIRMA RAPORLARI

Doku ve hücre ruhsat başvurusu gereğince, başvuruya ait Modül 4'te  yalnızca önemli klinik verilerin gösterilmesi amaçlanır. İlgili ürüne ait  olarak bu bölüm, daha önceden de ifade edildiği gibi, üretici araştırmaları,  bitmiş ürüne ait klinik öncesi sonuçlara dair sonradan aktarılan  değerlendirme verileri gibi bilimsel yöntemlere göre hazırlanan tıbbi  verilerden oluşabilir.

"Klinik veriler" bölümü, daha önceki Modül 2 içerisindeki "Özet"  (özellikle Modül 2.5 ve 2.7) kısmında gösterilen ve tartışılan verilerinin  aslını veya suretini kapsar ve Modül 2 içerisinde özellikle farmakodinamik,  farmakokinetik ve toksikoloji ile ilgili açıklamalarla birlikte doku ve  hücre ürününün güvenliliği ve uyumunu yeterli şekilde belgeler. Veriler bu  durumda, ruhsat başvurusunda (bkz. aşağıya), uygun sıraya göre  sınıflandırılarak gösterilmelidir.

Burada gösterilen tüm sonuçlar, Modül 2'nin "Özet" bölümünde hazırlanmış  ve tartışılmış olmalıdır. Yeni bilgiler eklenmez, önceden Modül 2 içerisinde  sunulan verilerin özeti yapılır.

5.1 İçindekiler tablosu

Tüm klinik öncesi araştırma raporları, yayınlara ait veriler, sonradan  kayda geçen değerlendirmeler ve açıklama/bilgiler listelenerek düzenlenir.

5.2 Tüm klinik çalışmaların çizelgeli listesi ve klinik çalışma  raporları

Doku ve hücre özellikleri ile ilgili klinik öncesi sonuçlar, mümkün ve  ilgili olduğu ölçüde burada ifade edilen veya Modül 2'de gösterilen sırada  sunulur. Başvuru modüllerinde söz konusu ürüne ilişkin olmayan bölümlerin  bulunması durumunda bu durum gerekçelendirilir ve "uygulanmaz" olarak not  düşülür.

5.2.1 Biyofarmasötik araştırmalara ait raporlar.

5.2.1.1 Biyolojik mevcudiyeti ile ilgili araştırma raporları.

5.2.1.2 Karşılaştırılabilir Biyolojik mevcudiyeti ve doku  eşdeğerliği araştırma raporları.

5.2.1.3 In vivo/in vitro korelasyonu ile ilgili araştırma  raporları.

5.2.1.4 İnsanlar üzerinde yapılan araştırmalarda, biyoanalitik ve  analitik yöntemler ile ilgili raporlar.

5.2.2 Farmakokinetik için önem teşkil eden insana ait biyolojik  malzeme ile yapılan araştırmalara ait raporlar.

5.2.2.1 Plazma protein ilişkisi üzerine yapılan araştırma  raporları.

5.2.2.2 Karaciğer metabolizması ve Doku ve hücrelerin değişken  etkileri üzerine yapılan araştırma raporları.

5.2.2.3 İnsanda diğer biyomateryaller ile yapılan araştırma  raporları.

5.2.3 İnsanlarda farmakokinetik araştırmalara ait raporlar.

5.2.3.1 Farmakokinetik ve hastalarda başlangıç uyumu sağlama  üzerine yapılan araştırma raporları.

5.2.3.2 Farmakokinetik ve hastalarda başlangıç uyumu sağlama üzerine  yapılan araştırma raporları.

5.2.3.3 Farmakokinetikte içsel faktörler hakkında araştırma  raporları.

5.2.3.4 Farmakokinetikte dışsal faktörler hakkında araştırma  raporları.

5.2.3.5 Popülasyonda farmakokinetik araştırma raporları.

5.2.4 İnsanda, farmakodinamik araştırma raporları.

5.2.4.1 Farmakodinamik ile sağlıklı ve hasta popülasyonlarda  karşılaştırmalı farmakokinetik/farmakodinamik araştırma raporları.

5.2.4.2 Farmakodinamik ve hasta popülasyonlarda karşılaştırmalı  farmakokinetik/farmakodinamik araştırma raporları.

5.2.5 Etkinlik ve güvenlilik ile ilgili araştırma raporları.

5.2.5.1 Önerilen endikasyon için önem teşkil eden klinik araştırma  inceleme raporları.

5.2.5.2 İncelenmeyen klinik araştırmalara ait raporlar.

5.2.5.3 Birçok araştırmaya ait verilere ilişkin analiz raporları.

5.2.5.4 Diğer klinik araştırma raporları.

5.2.6 Ruhsat sonrası elde edilen deneyimlere ait raporlar.

5.2.7 Hastalara ait vaka raporları ve benzer listeler.

5.3 Literatür ve referanslar

Atıf yapılan dokümanların fotokopileri, ayrıca yayımlanan makaleler,  resmi görüşmelere ait protokoller veya diğer önemli kılavuzlar bu bölümde  sunulur. Burada ayrıca klinik özette aktarılan tüm uyarılara ait belgeler ve  teknik raporların suretleri de dahil edilir. Her kaynak her seferde yalnızca  bir kere gösterilmeli ve aktarılmalıdır. Burada işaret edilmeyen uyarılara  ait belgeler, Kurumun talebi üzerine derhal ibraz edilir.

Modül 5'e EK

Mevzuat metinleri listesi

Başvurunun kimyasal, farmasötik ve biyolojik bölümünün düzenlemesinde  başvuru sahiplerine yardımcı olabilmek amacıyla, Avrupa Birliği'nin ilgili  mevzuatı aşağıda belirtilmiştir. Dosya başvurusunun düzenlenmesinde, önemli  mevzuat metinlerinin dikkate alınmasına dair sorumluluk başvuru  sahibinindir.
 

Avrupa Birliği Metinleri

Yönerge 2001/83/EG İnsan ilaçlarına ait ortak bir kodeks oluşturabilmek amacıyla, 6  Kasım 2001 tarihli Avrupa Parlamentosu ve Komisyonu.
Yönerge 2004/23/EG İnsan dokusu ve hücresi bağışı, temini, testi, işlemi, muhafaza  edilmesi, depolanması ve dağılımı ile ilgili kalite ve güvence  standartların belirlenmesi amacıyla 31 Mart 2004 tarihli Avrupa  Parlamentosu ve Komisyonu.
Yönerge 2006/17/EG İnsan dokusu ve hücresi bağışı, temini, testi ile ilgili teknik  mevzuatlar açısından Avrupa Parlamentosu ve komisyonuna ait 2004/23/EG  yönergesinin uygulanması için 8 Şubat 2006 tarihli Komisyon.
Yönerge 2006/86/EG Ağır ara olayların tekrar izlenebilmesi talep edilebilirliği,  ağır ara olayların bildirimi ve istenmeyen tepkiler ayrıca insan  dokusu ve hücresi ile ilgili kodlama, işlemi, muhafaza edilmesi,  depolanması ve dağılımı ile ilgili belirli teknik talepleri  açısından Avrupa Parlamentosu ve Komisyonuna ait 2004/23/EG  yönergesinin uygulanması amacıyla, 24 Ekim 2006 tarihli Komisyon.

* İlgili mevzuat metinleri.